- 文献链接：The path toward using microbial metabolites as therapies
- 杂志：EBioMedicine. 2019 Jun; 44: 747–754. Published online 2019 Jun 11.
doi: 10.1016/j.ebiom.2019.05.063
摘要：
- 代谢产物已作为介导共生微生物组对人类生理学影响的典型效应物出现，无论是在微生物定殖部位还是局部发生。 微生物组的内分泌活性及其参与多种复杂疾病的发展已使微生物组调节的代谢产物成为开发新疗法的有吸引力的靶标。
- 代谢物的多种特性使其特别适合于干预策略：在广泛的浓度范围内自然发生，功能多效性，易于给药和组织生物利用度。 在这里，我们提供了微生物组相关小分子的最新发现的生理作用的概述，这些作用可能是基于代谢物的疗法的首例。 我们还着重指出了成功进行人类疾病微生物代谢物临床试验的道路上需要克服的挑战和障碍。
1.简介
- 大规模的全基因组关联研究（GWAS）已揭示了许多现代人类疾病的遗传因素，包括代谢，炎症和神经退行性疾病。 同时，关于特定疾病遗传关联的数量，GWAS接近饱和的情况表明，这些疾病并非仅源于人类遗传决定因素。 相反，环境和生活方式因素在疾病发病机理中起主要作用。
- 饮食和驻留在胃肠道中的共生微生物是我们环境暴露的重要组成部分。 微生物群已被认为在人类疾病中起作用，并且在过去的十年中，已经广泛地研究了这些微生物对宿主健康的作用机理。 共生细菌可以通过物理相互作用或通过分泌的分子直接进入宿主反应，这些分子可以进入体循环，从而影响人类的生理和疾病。
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非靶向代谢组学领域的最新技术进展已应用于特征明确的临床队列，并结合了动物模型的机理研究，已使人类疾病相关的肠道微生物及其代谢产物得以表征。 考虑到代谢物对人体生理的普遍性和多效性，这些分子在“后生物”疗法中的应用潜力是巨大的[1,2]。
·本文中，我们广泛总结了微生物组相关代谢物的鉴定和表征方面的最新进展，这些代谢物具有临床应用的潜在治疗价值（图1）。 这些代谢物要么完全来自细菌代谢，要么是由肠道细菌调节的饮食营养。
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图 1：·肠道微生物组代谢产物对疾病的影响。·箭头代表在不同疾病中选定的肠道微生物组相关代谢物的有益（绿色）或有害（红色）作用。
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备注
·4EPS：4-乙基苯基硫酸盐。·BA：胆汁酸。·DAT：去氨基酪氨酸。
·GABA：γ-氨基丁酸。·IBD：炎性肠病。·ImP：咪唑丙酸酯。·IS：硫酸吲哚酚。
·LCFA：长链脂肪酸。·TMAO：三甲胺-N-氧化物。·SCFA：短链脂肪酸。
1.1 三甲胺-N-氧化物（TMAO）
- TMAO可以作为具有强大翻译潜力的微生物组代谢产物的原型。
- TMAO与多种疾病有关。 除了心血管和代谢疾病，包括动脉粥样硬化，2型糖尿病，心肌梗塞和中风 ，研究还确定TMAO是潜在的预测生物标志物
·尽管最近发表了相互矛盾的结果[9]，但对慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的看法[8]。
·最近的证据还表明，患有轻度认知障碍和阿尔茨海默氏病的患者的脑脊液中TMAO升高[10]。 - 最初，对后来经历过心肌梗塞或中风的患者与未经历过心肌梗塞或中风的患者进行独立队列的人血浆样品的非靶向代谢组学分析，导致将TMAO鉴定为与心血管风险增加密切相关的代谢产物[11]。
- TMAO由饮食来源的代谢途径形成。·鸡蛋，牛奶，红肉和一些海鲜富含脂质磷脂酰胆碱，磷脂酰胆碱是杂食动物必需营养胆碱的来源。·肠道微生物TMA裂解酶分解代谢胆碱和其他含三甲胺（TMA）的物质（1-肉碱；甜菜碱），形成气体TMA [12]。
- TMA被宿主迅速吸收，进入门脉循环，并被肝黄素单加氧酶FMO3代谢为TMAO [13]。
·从饮食胆碱中形成TMAO需要完整的肠道微生物组，因为使用氘标记的PC后无菌小鼠无法形成TMAO，而在对照小鼠中成功产生了TMAO的d9异构体[11]。 在载脂蛋白E（ApoE）缺陷的小鼠中补充TMAO可以促进巨噬细胞泡沫细胞形成，并促进主动脉根动脉粥样硬化斑块的形成[11]。 - TMAO诱导胆固醇的改变（胆固醇反向转运的减少），固醇代谢以及胆汁酸池大小和组成的改变[14,15]。
- 在实验性动脉粥样硬化中，由2％胆碱饮食在啮齿类动物中诱导6周，通过口服补充法尼醇X受体拮抗剂古古甾酮可降低TMAO水平，从而改善实验性疾病[16]。 尽管尚不知道TMAO的受体，但该代谢物可增强血小板反应性和血栓形成风险[17]。
1.2 短链脂肪酸（SCFA）
- SCFA是胃肠道中最浓缩的代谢产物之一。 乙酸，丁酸和丙酸由肠道微生物群落的成员通过膳食纤维和淀粉的发酵而产生，它们不能被宿主代谢分解[21]。 反过来，宿主细胞通过各种称为游离脂肪酸受体（FFARS）的G蛋白偶联受体（GPR）和细胞内受体PPARγ来感知这些代谢物。
- 此外，SCFA还可以通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）来调节细胞反应。
- SCFA对宿主的作用包括调节性T（Treg）细胞和巨噬细胞分化以及促炎性介质的下调。 这些作用强调了SCFA有助于维持肠道免疫力和炎症之间的良好平衡[[21]，[22]，[23]，[24]]。
- 此外，已经发现SCFAs特异性改变造血作用，促进IgA应答，改变T细胞稳态，调节脂肪蓄积和胰岛素敏感性并促进神经发生 。 由于它们在宿主菌群界面中对免疫系统和新陈代谢起明显作用，因此人们越来越有兴趣探索其在疾病和治疗中的潜在作用。
- SCFA被用于临床试验中，以治疗影响神经功能，新陈代谢和胃肠道健康的一系列疾病。 微生物组的改变与糖尿病，肥胖症和炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）的出现有关[31]。 血糖调节和脂质代谢与代谢疾病高度相关，某些SCFA（尤其是丁酸）已显示出会影响这些过程[32]。
- 由于丁酸盐的潜在作用，目前正在2期和3期试验中，研究其对肥胖儿童胰岛素抵抗和肝损害的作用（NCT02721953）。
- 此外，另一项临床研究对溃疡性结肠炎或肠易激综合症缓解的患者进行了丁酸灌肠治疗。 然而，观察到的影响相对较小[33]。 ·两项研究旨在探讨SCFA混合物或醋酸盐作为干预措施对超重男性患者的干预作用，这些患者具有控制肥胖和2型糖尿病的潜力。
·结果表明，全身空腹脂肪氧化和血浆PYY升高，空腹游离甘油浓度降低，脂解作用降低，表明乙酸盐或SCFA结肠输液可作为这些代谢疾病的治疗方法 。 - SCFAs的潜在治疗作用也正在针对肠脑轴进行研究。 已提出丁酸盐作为HDAC抑制剂，GPCR激活剂和细胞能源可改善阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，自闭症，亨廷顿氏症和精神分裂症的症状 。 目前正在进行试验以评估丁酸对精神分裂症患者认知功能的影响，尤其是其对炎症的表观遗传调控（NCT03010865）。
- 当前，正在研究一种SCFA混合物在情感处理中的作用，例如压力，恐惧和情绪（NCT03688854）。 尽管这些临床研究将SCFA直接用作治疗方法，但人们对益生元（例如不可溶性淀粉）的使用也越来越感兴趣，微生物可以将其用于产生SCFA 。
1.3 长链脂肪酸（LCFA）
- LCFA长期以来一直用于膳食补充，无论是亚麻籽油还是紫苏油，其中都含有亚油酸，鱼油中含有omega-3和omega-6脂肪酸（FA），是必不可少的，因为它们不能由哺乳动物生产，所以LCFAs是通过饮食获得的，并最终被代谢产生生物活性脂质介体。
- 已经发现它们可以通过降低炎症细胞因子来降低血压（花生四烯酸）或调节炎症[44,45]。 最近，LCFA已被鉴定为微生物代谢产物。 肠道中的共生细菌可产生多种共轭亚油酸（CLA），氧基FA和羟基FA：植物乳杆菌，粪肠球菌和拟杆菌（Theactotaides thetaiotaomicron）。确实，已经表明这些微生物衍生的亚油酸可以靶向巨噬细胞中的PPARγ受体[47]，同时还可以通过上调紧密连接来增强上皮屏障的完整性。
- 具体而言，10-羟基-顺式-12十八烯酸是一种CLA，已被研究为其在上皮屏障完整性中的作用的潜在治疗剂[48,49]。 长期以来，欧米茄酸已被证明对心脏和大脑有益，如今，随着微生物产生的LCFA积累的证据不断增多，最近的研究探索了将CLA用作后生物治疗方法。 ·确实，研究表明，CLA可能通过调节脂肪酸代谢来限制健康，超重和肥胖成年人体内的脂肪百分比[50,51]。 此外，进行了一项3期临床研究，以寻找通过CLA减轻动脉粥样硬化的作用，但未见效果[52]。 另一项研究认为，CLA可以作为维生素和纤维的补充剂，作为溃疡性结肠炎治疗的有效佐剂 [53]。
1.4 4-乙基苯硫酸盐（4-EPS）
·4-EPS是一种饮食发酵产品，被怀疑是尿毒症毒素。 特定的无病原体和无细菌的小鼠自然具有极低的4-EPS浓度。 对这种代谢物的兴趣来自于一份报告，该报告显示自闭症谱系障碍（ASD）的母体免疫激活（MIA）小鼠模型中4-EPS的增加。 这种升高的4-EPS水平与行为异常相关。 通过用脆弱的芽孢杆菌治疗可以改善这些效果，表明可能对ASD使用益生菌和生物后疗法[54]。
1.5 吲哚
·来自肠道菌群的氨基酸代谢是宿主生物活性代谢物的主要来源[55] 必需氨基酸色氨酸被色氨酸酶催化转化为吲哚，而色氨酸酶仅在微生物基因组中编码[56]。 芳烃受体（AhR）可识别色氨酸衍生物，例如由产气荚膜梭菌转化的3-吲哚丙酸（IPA）或由乳酸杆菌编码的色氨酸酶转化的吲哚-3-醛。 AhR是一种配体激活的转录因子，它以配体特异性，细胞类型特异性和背景特异性的方式整合环境，饮食，微生物和代谢线索，以控制复杂的转录程序[57]。 肠道上皮细胞特异的Ahr缺失导致无法控制啮齿类念珠菌感染[58]。 AhR还介导了微生物组对上皮内淋巴细胞的作用[59]。 通过AhR引起的吲哚-3-醛信号介导在白色念珠菌致病性感染下3型先天淋巴样细胞中IL-22的产生[60]。 其他共有的微生物群代谢产物也具有AhR激动活性，例如吲哚-3-乙酸，吲哚-3-乙酰醛，吲哚-3-醛，3-甲基吲哚和2-（1ʹH-吲哚-3ʹ-羰基）- ·噻唑-4-羧酸甲酯（ITE）。 这些代谢物被认为可通过依赖AhR的机制限制肠道炎症，并且可能在IBD中功能障碍[61]。 吲哚代谢产物还可以通过调节NLRP3途径来抵消LPS介导的肝脏炎症中的有害炎症[62]。 在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，多发性硬化的前期模型中，吲哚代谢产物通过减少星形胶质细胞的致病活性来调节中枢神经系统炎症[[63]，[64]，[65]]。 在神经退行性疾病中，小脑综合征被认为与5-羟色胺（5-HT）的神经化学缺陷有关。 当前的临床试验将评估5-HT前体吲哚-3-丙酸的补充，作为弗里德里希共济失调和多发性硬化症的治疗策略。
·吲哚可以通过宿主肝氧化酶（CYP2E1和SULT1A1）进一步转化为吲哚酚和硫酸吲哚酚。 硫酸吲哚酚被怀疑是一种主要的“尿毒症毒素”，在肾脏疾病中会通过肾脏排泄将其从宿主体内清除[66]。 硫酸吲哚酚也是一种潜在的血管毒素，可以在内皮细胞中诱导氧化应激，增加血管平滑肌细胞的增殖，并可能有助于肾病患者的动脉粥样硬化和少肌症的病理生理[66,67]。
- 然而，超过90％的饮食色氨酸是通过犬尿氨酸途径代谢的，犬尿氨酸途径产生被确定为痕量延伸的芳香族缩合产物的AhR配体。 药理学上最优化的犬尿氨酸酶的施用可将犬尿氨酸降解为免疫惰性，无毒的代谢产物，从而抑制小鼠模型中的肿瘤生长[68]。
·为了治疗目的调节吲哚代谢产物的几种尝试正在研究中。 阿拉伯木聚糖低聚糖（AXOS）是益生元碳水化合物，具有促进健康的特性，可刺激特定结肠细菌（特别是双歧杆菌）的活性。 AXOS已在慢性肾脏疾病中降低吲哚衍生物（硫酸吲哚酚）的含量进行了测试。 AXOS的替代品是AST-120（也称为Kremezin），它与吲哚结合，目前已在临床试验中测试作为慢性肾脏疾病（减少尿毒症毒素）的治疗剂。
·另一种治疗策略是通过单独或在纳米颗粒中递送拮抗剂来直接抑制AhR，或设计优化代谢AHR激动剂的酶[57]。 - 对甲酚（或4-甲基苯酚）及其衍生物对甲酚硫酸盐是蛋白质发酵产生的另一种细菌代谢产物，不是由人的酶产生的[69]。 它可改变内皮功能[70]，促进血管钙化[71]，并与血液透析患者的死亡率增加[72]，溃疡性结肠炎的发病机理和艰难梭菌感染[73]有关。
·尽管健康受试者的饮食脂肪消耗增加会导致对甲酚和吲哚的增加[74]，但低聚果糖富含菊粉的饮食策略会降低蛋白质发酵代谢产物的产生，并为慢性肾脏病患者带来显着改善[
·75,76]。 AXOS的摄入会增加粪便中的双歧杆菌并减少尿中对甲酚的排泄[77]。
1.6 其他蛋白质衍生的代谢物
- 牛磺酸是一种氨基磺酸，其水平受到共生细菌对初级胆汁酸的解偶联作用的调节[78,79]，导致腔内牛磺酸水平增加。 观察到牛磺酸可诱导NLRP6炎性体信号转导，因此被提议用于调节炎症性肠病[80]。 牛磺酸也正在研究作为结直肠癌和糖尿病的保护性代谢产物。
- 一项研究着眼于牛磺酸含量高或低的饮食中的非洲裔美国人中大量的硫化细菌，以观察大肠癌的危险因素，例如氧化应激，原发性和继发性胆汁酸池以及炎症标志物[81]。
·同时，两项临床研究使用牛磺酸来治疗可能因氧化应激而引起的糖尿病血管并发症（NCT03410537，NCT01226537）。 - 生酮饮食（减少碳水化合物和高脂饮食）的保护作用已显示是肠道微生物组通过减少氨基酸y-谷氨酰化作用而介导的，最终导致大脑中GABA /谷氨酸含量的增加[82]。
·脱氨基酪氨酸（DAT）是酪氨酸的降解产物，天然存在于哺乳动物尿液中。 最近的一项研究表明，完整的肠道微生物组，尤其是存在梭状芽胞杆菌，对于粪便和血清中可检测的DAT水平是必需的[83]。 ·由于干扰素I型信号转导环的欠佳扩增，DAT产生的减少与对病毒感染的敏感性增加有关 。然而，尚无注册的临床研究评估此发现对临床的转化。 咪唑丙酸酯是最近鉴定出的组氨酸衍生代谢产物，在2型糖尿病的病理生理中起着重要作用。
·与健康受试者相比，倾向于在2型糖尿病受试者中发现较高浓度的这种代谢产物，并通过激活p38γ，p62和mTORC1导致胰岛素信号传导受损[84]。 ·因此，临床试验将评估可抑制丙酸咪唑生成的饮食（低蛋白与高蛋白）（NCT03732690）。
1.7 多胺
多胺与炎症途径的调节和炎症性肠病如结肠炎的发生有关[80]。 诸如亚精胺之类的代谢物是由微生物群，宿主或通过饮食消耗而产生的，并且对多种不同组织具有多效作用[85]。 精胺可作用于NLRP6炎性体途径，随后影响微生物组成。 确实，乳杆菌属的几个成员通过精胺的生物合成和转运途径介导多胺的合成[80]。 观察到通过氨基酸脱羧产生的精胺可降低结肠中IL-18的水平并抑制NLRP6炎症小体的组装。 在患有炎症性肠病的患者和患有慢性DSS引起的结肠炎的小鼠中，观察到多胺前体亚精胺水平的升高[86]。
- 关于多胺抑制作为人类抗炎性肠病的可行策略的可能作用的见解正在临床研究中[87]。
·微生物群相关的多胺也与上皮昼夜节律的调节有关[88]。 微生物组会发生昼夜振荡，肠内多胺水平也会发生变化 。 多胺节律的改变与时钟功能障碍有关[92]，因此控制肠中多胺水平可能是控制肠上皮细胞转录振荡的一种合理方法。
1.8 ·维甲酸
·源自饮食维生素A的视黄酸在很大程度上参与了免疫系统的发育和调节。 肠道粘膜梭状芽胞杆菌细菌通过抑制肠上皮细胞中的视黄醇脱氢酶7来维持维甲酸浓度[93]。 该脂质代谢物已显示可通过IgA的产生促进免疫应答的调节[27]。 此外，视黄酸通过调节性T（Treg）细胞分化和T辅助17细胞控制来维持T细胞免疫[94]。 实际上，视黄酸或其受体的缺乏与疾病状态有关，例如结肠炎相关的结肠癌和IBD [95]。
·由于多项研究暗示其在T细胞发育中的作用，正在研究将所有反式维甲酸（ATRA）用作免疫状态失调的疾病的潜在疗法，例如血小板减少症，类风湿性关节炎，癌症和自身免疫性疾病 。 迄今为止，已经完成的一项完成的2期研究表明，接受ATRA治疗的原发性免疫性血小板减少症患者表现出持续血小板水平的增强反应（NCT01667263）。
ATRA目前也以维甲酸命名，用于治疗白血病和痤疮，尽管目前尚不清楚其作用机理。
·需要进一步的研究来探索以ATRA形式或13-顺式视黄酸形式的视黄酸在调节肠道炎症中的用途。
1.9 胆汁酸（BAs）
- 肝脏中的胆固醇是由肝细胞从胆固醇中合成的主要BAs，鹅去氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA），占人体总BA含量的75％以上。 ·在小肠和大肠中，初级BA的细菌解偶联，脱氢，7α-脱羟基化和差向异构化产生了“次级” BA。 ·CA转化为二羟基脱氧胆酸（DCA），CDCA转化为单羟基石胆酸（LCA） 。结肠细菌可以进一步将7a-oxo-LCA代谢为“叔” BA，即二羟基熊去氧胆酸（UDCA）[100]。
- BA通过脂质的吸收和乳化在维持胆固醇稳态中起着关键作用。 具有胆汁盐水解酶活性的细菌，如乳酸杆菌和梭状芽胞杆菌，可促进BA代谢的各个方面，包括去结合，去氢和二羟基化[101,102]。 由于跨膜G蛋白偶联受体5（TGR5）通路的激活，无胚小鼠的BA总体水平较高，主要是熊去氧胆酸（UDCA），胆囊也较大[103]。
- 暴露于小鼠的低温会触发胆固醇在肝脏中转化为BAs，改变肠道微生物组组成，刺激棕色脂肪组织中脂蛋白的加工并产生热量[104]。 最近的研究表明，UDCA改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性并促进体重减轻（NCT02033876）。 它在抵抗感染方面也起着关键作用。 UDCA抑制了复发性艰难梭菌感染患者粪便样品中艰难梭菌的生长，对治疗艰难梭菌相关性囊炎患者有效[105]。 一项临床试验旨在通过对反复发作的艰难梭菌感染的患者施用ursidol / UDCA来验证该结果（NCT02748616）。 ·此外，受伤后结肠隐窝再生与高浓度的脱氧胆酸（DCA）有关[106]。 DCA利用FXR阻碍前列腺素E2的合成（一种抑制隐窝修复的物质），从而促进伤口修复[106]。 ·此外，研究集中于抑制继发性BA作为一种治疗形式。 许多研究将高浓度的继发性BA与增加各种癌症（结肠直肠癌，胰腺癌和肝癌）的风险联系起来，并认识到它们促进DNA突变和细胞死亡的能力。
·例如，一篇论文报道，在肝癌的鼠模型中，继发BAs（例如ω-巯基乙酸）的施用减少了自然杀伤T细胞（NKT）的积累并降低了CXCL16的表达，从而逆转了主要BAs的抗肿瘤作用 。 - 其他研究报道了大肠癌患者中DCA的浓度明显升高，并且DCA水平升高会增加肝细胞癌（HCC）的风险[108,109]。 然而，降低DCA水平（使用二果糖酐III或熊去氧胆酸）可降低肥胖小鼠的HCC发育[109]。
1.10 类黄酮
- 类黄酮是多酚类次生植物代谢产物，已知具有广泛的生物学功能，包括抗氧化功能，对血管内皮细胞的保护作用以及抗癌活性。 这些代谢物是多酚类别中的一个特定亚组，微生物组在类黄酮代谢中起着重要作用[110]。
- 结肠微生物群的成员负责介导摄入的黄酮的水解和发酵[111]，因此，无菌或经抗生素处理的小鼠的肠道中含有高水平的黄酮[112]。 例如， Bacteroides distasonis 和 Bacteroides homodis 是已知参与多酚水解的几种微生物中的两种。 ·因此，肠道菌群是促进这些过程的关键，但是多酚和类黄酮本身也可能改变肠道菌群的组成。
- 例如，一项研究表明，类黄酮芦丁和槲皮素可以抑制大肠埃希氏菌和马尔他沙雷氏菌的生长[113]。
- 此外，类黄酮似乎在肥胖小鼠中具有改善疾病的作用。 一项研究报道，高脂饮食鼠用富含类黄酮的泡桐提取物经口管饲后，高脂血症，肝脂肪变性和胰岛素抵抗降低[114]。
·临床试验旨在评估源自饮食植物特级初榨橄榄油和/或红酒（NCT03101436）的多酚对肥胖和糖尿病患者的生物后效应。 另外，在肥胖后的情况下，肠道微生物组的类黄酮代谢活性在生理上变得重要[115]。 在节食后体重恢复的小鼠模型中，持续的肥胖症后微生物组改变使肠道中的两种类黄酮芹菜素和柚皮素缺乏了[112]。 这些代谢产物的生物后补充增加了宿主的能量消耗并改善了复发性肥胖。 - 此外，研究报告称，类黄体酮等黄酮类化合物是强大的抗氧化剂，可抑制肥大细胞，而肥大细胞已知与炎症反应有关。 一项研究报道，木犀草素类似物四甲氧基木犀草素可抑制肥大细胞释放炎性介质，如β-己糖胺酶，组胺分泌和肿瘤坏死因子（TNF）[116]。
·此外，木犀草素还显示出抑制IL-6的释放[106]。 用木犀草素和薯os皂甙（另一种木犀草素类似物）治疗可抑制MIA小鼠中IL-6诱导的JAK2 / STAT3途径并提高社交技能 。
·该结果也已经在人体研究中得到了证实。 ·一项研究报告说，在使用木犀草素制剂治疗后的ASD儿童中，IL-6和TNF的水平降低，社交技能得到改善。 实际上，类黄酮似乎对各种类型的大脑失调和疾病都有有益的影响。 - 例如，类黄酮在阿尔茨海默氏病（AD）中显示出令人鼓舞的结果。 葡萄籽多酚提取物（GSPE）是一种有效的抗氧化剂，据报道可抑制Tg2576小鼠的淀粉样β（Aβ）寡聚和tau肽聚集[119]。 总之，这些研究表明，调节微生物组以增加肠道类黄酮水平可能有益于多种疾病。
1.11 ·N-酰基酰胺
- N-酰基酰胺是生物活性脂质，在哺乳动物生理中起多种作用。 Commendamide（或N-酰基-3-羟基棕榈酰-甘氨酸）是一种来自人体肠道微生物组的代谢产物，已通过功能性宏基因组学筛选确定了NF-kB激活剂。 它类似于长链N-酰基酰胺，并激活G蛋白偶联受体G2A / GPR132，与自身免疫和动脉粥样硬化有关[120]。 预测编码相似脂质的基因被进一步鉴定，合成并插入大肠杆菌。 ·然后针对G蛋白偶联受体（GPCR）测试了这些脂质。 微生物脂质N-酰基丝氨醇类似于GPR119的人配体，该配体一旦被激活，就会刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）从肠道L细胞释放，并调节代谢激素活性和葡萄糖稳态。
·当将N-酰基丝氨醇喂给小鼠时，发现了相似的结果[121]。
2.结论
·此处讨论的示例说明了肠道微生物组产生或调节的代谢物的功能多样性。 尽管出于治疗目的调节这些小分子水平的概念是直观的，并且与药理学领域数十年的经验相吻合，但我们认为在使用微生物代谢物进行治疗的道路上需要克服许多挑战。
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使用微生物代谢物进行治疗的道路上需要克服许多挑战
首先，如此处所述，这些代谢物的功能是多效的，但高度依赖于环境。 SCFA可以用作能量燃料，通过修饰组蛋白残基来调节基因表达，并通过与受体结合并触发下游信号传导级联而充当信号分子。
因此，精确的治疗效果高度依赖于细胞类型，浓度，组织环境和受体表达模式。
其次，取决于特定代谢物对疾病分子病因的影响，可预见药理干预的不同策(Table 1)
。如果代谢物水平降至生理水平以下，则补充策略需要考虑给药途径和频率，超过生理浓度的副作用以及个体之间的药代动力学差异。 如果代谢产物有助于疾病的病理生理，则抑制代谢产物产生中的酶促步骤是有前途的。 然而，目前研究原核蛋白的药理抑制作用的工具是有限的。
最后，鉴于微生物组的动态性质及其与疾病的相关性[122,123]，肠道代谢产物的最佳浓度可能高度依赖环境。
因此，需要进行时间分辨的研究来确定疾病发展过程中代谢物干预措施的最佳时机。
·尽管有这些困难，但针对与微生物组相关代谢物的产生和信号转导有关的代谢途径，还是调节疾病易感性的巨大且尚未开发的机会。
2.1 悬而未决的问题
- 我们如何以持久且依赖于环境的方式干扰与疾病相关的微生物组衍生的代谢产物并增强有益微生物代谢产物的作用？
- 我们如何使用宏基因组测序信息来鉴定和验证微生物代谢产物的合成途径，以及如何区分代谢产物的微生物，饮食或宿主来源？
- 我们能否确定这些代谢物的宿主传感器，并产生针对代谢产物产生的微生物酶或其宿主组织受体的药物？
- 微生物组衍生了多少临床相关代谢物，其中有多少可以作为治疗靶标？
2.2 本综述写作过程中搜索策略和选择标准
- 该评价的数据通过对PubMed，Google Scholar和临床试验数据库（clinicaltrials.gov）的搜索而确定。
- 在相关文章中使用了搜索词“代谢物”和“肠道菌群” /“微生物组”作为参考。
- 仅包括1980年至2019年2月之间以英文发表的文章。
- 特别强调过去5年在同行评审期刊上发表的文献，这些文献报道了作用机制或临床数据。