单细胞新药研发导论|| 新药研发管线

开刊词||单细胞新药研发导论

将单细胞研究的基本思路与新药研发的成熟管线结合起来

• 有明确的靶标
• 动物模型有效
• 无遗传毒性
• 急慢性毒性实验清晰可靠
• 优良的药效动力学性质
• 容易制备、成本可行
• 无药物相互作用
• 一般医生都能使用，而非专科医生才能处方
• 作用机理新颖，由此带来竞争优势
• 足够长的专利保护期

这是《创新药物研发经纬》一书的前言部分提到的一款理想新药应具备的条件列表，其实这个列表还可以更长。虽然当我们谈起创新药物时多是指创新化学药物，但是目前生物药的比重也在不断提升。在谈我们熟悉的单细胞流程之前，让我们先来看看新药研发的成熟管线，然后就着这个管线来看看单细胞能做什么。

贯穿新药研发管线的三个变量是成本、通量、周期，而海量单细胞技术至少可以在成本和通量上缩短新药研发周期。高通量筛药的定义将不再只是高通量化学，可以说目前已经成熟的微流控单细胞系统本身就是一个 高通量单细胞筛药的工具。同时，在精度上可以把生物标志物从bulk水平细化到细胞类型上来，利用单细胞技术人们可以找出健康和疾病之间在细胞类型上的差异：

单细胞技术作为一种非培养高通量的细胞计数和状态刻画技术，已有成熟的流程来分析不同表型下的细胞类型的变化趋势。在健康疾病、不同病程、不同疾病分型均可回答广泛且有益的问题：

为什么单细胞刻画细胞表型的能力那么强，而表型又为什么可以轻松在单细胞技术中研究其机制？这就是单细胞的魅力所在，它连接了表型和机理：

不管是哪种单细胞组学技术都可以用右边这个图来表示：细胞层面链接表型，组学层面链接机理。除了可以利用单细胞技术来寻找药物靶点之外，我们还可以在临床前的实验中，之前以个体为单位的实验，这时候我们就可以问：

• （动物/人体）哪些细胞类型是有相应的
• 为什么会有这样的相应
• 剂量改变了细胞的状态吗
• 哪些通路发生了哪些改变
• 靶点的对应的靶细胞

具体地，单细胞允许我们回答这些问题：

我们发现，单细胞技术为新药研发带来的维度是：细胞类型。这无疑得益于我们对细胞类型的认识，而如今纷至沓来的单细胞文章无一不是在做着这样的工作。现在我们问：如果三五年之后，我们对细胞类型有了足够的认识，细胞类型和状态已经得到足够的认识，那时候的生命科学研究或者新药研发是什么样子的？

那时候，细胞不再只是化学药的感受者，进而作为生物药的一种。既然有CAR-T、CAR-NK，那就有对其他细胞的改造，以及其他基于细胞特性而研发的“新药”。生物药的出现是生命科学发展的必然趋势，是新药的重要来源，尤其是新型抗体药物，可以说已经与传统的小分子药物同样重要的一类治疗药物。这方面的工作已经散见于科学文章中，同时也看到有新兴的公司在做着努力。

然而，还有大量未见诸于文献的工作正在进行，在新药研发这个竞争力极强的行业，我想此时此刻定有大量的科学家在思考、研究、开发着适宜于新药研发的单细胞系统。

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参考：
白东鲁，沈竞康，《创新药物研发经纬》，2019
Blass,白仁仁（译）《药物研发基本原理》，2019
Sarah Middleton,《Cell types to targets Single cell RNA sequencing for drug discovery》