非酒精性脂肪性肝炎潜在治疗靶点及药物研究进展

随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，患病率约15%～40%，其中10～20%的非酒精性脂肪肝病患者会发展为非酒精性脂肪肝炎（NASH），预计全球范围内NASH的发病率在3～5%，在糖尿病人群中发病率会提高至22%。而NASH患者中约有15～25%的病人会发展成为肝硬化，鉴于全球肥胖和糖尿病的盛行，估计到2030年非酒精性脂肪性肝炎有关的肝脏死亡人数将会增加178％。

那什么是非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎呢？

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是一种常见的慢性肝病，表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。

非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，非酒精性脂肪肝炎早期症状不明显，疾病进展缓慢，在无特殊治疗的情况下某些患者病情可逆转。病情恶化者可致瘢痕组织增生或肝纤维化，并进展为肝硬化，会有食欲缺乏、乏力、水肿、肌肉萎缩、消化道出血及肝衰竭等表现。对于NASH尚无特殊治疗措施，只能通过控制体重、血脂等来稳定病情发展。

据估计，我国目前因NASH导致的肝硬化约为109万，预计到2030年，将增加到232万。由于NASH的病因复杂，发病机制至今仍不明确，因此在研药物的作用靶点相对分散，有的甚至作用靶点也不明确，现今能做的是改善生活方式及适当控制体重。

目前NASH潜在治疗靶点及相应制剂主要

目前，全球多家大型制药企业都在竞相开发NASH新药，而处于领先地位的是：

1、吉利德科学的selonsertib（GS-4997）是一种具有高度选择性的、有效的细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。

遗憾的是在2月12日，吉利德科学宣布其NASH在研药物、ASK1抑制剂selonsertib（GS-4997）在第一个三期临床错过一级终点。这个叫做STELLAR-4的试验招募877位NASH诱发代偿期肝硬化患者，比较两个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果用药48周18毫克组有14.4%、6毫克组有12.5%、安慰剂组有12.8%患者至少改善一级纤维化，错过预先设置的48周临床终点。

2、奥贝胆酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva疗法的有效成分。OCA是一种胆酸的类似物，是法尼酯X受体的全新激动剂，参与胆酸代谢和胆固醇代谢等重要代谢过程。

2月20日，Intercept公司公布了其NASH新药、FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）的第一个三期临床顶层分析结果。这个名叫Regenerate的实验招募2000多二、三级和287位一级（探索性人群）纤维化NASH患者，比较10毫克、25毫克两个剂量Ocaliva和安慰剂对纤维化和肝脂肪蓄积的影响。结果用药18个月高剂量组至少改善一级纤维化患者比例显著高于对照组（23%对12%），低剂量组则未能达到统计显著区分。另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到。安全性是一个备受关注的问题，高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验。

3、Elafibranor是Genfit公司开发的过氧化物酶体增殖因子活化受体α/δ(PPARα/δ)双重激动剂,其通过多种机制改善非酒精性脂肪性肝炎症状,包括增加脂肪酸氧化和胰岛素敏感性,改善脂质谱,抗炎及抗纤维化。

2015年完成的欧美Ⅱb期临床GOLDEN研究采用多中心､随机､双盲､安慰剂平行对照设计,设80,120mg2个剂量组,共纳入276例NASH患者,主要终点是52周时NASH逆转且无纤维化加重,结果未达主要终点,仅高剂量120mg组与安慰剂相比有显著差异(19% vs 12%;风险比2.31;95% CI 1.02~5.24;P=0.045),总体耐受良好,但观察到血清肌酐轻度可逆性升高｡一项Ⅲ期临床试验RESOLVE-IT(NCT02704403)已于2016年3月启动,采用多中心､随机､双盲､安慰剂平行对照设计,拟入组2000例NAS评分≥4伴有纤维化F1期至F3期的NASH患者,主要终点包括肝组织学改善终点(72周NASH逆转)以及由全因死亡和肝脏相关临床结局组成的复合终点,该试验预计在2021年完成｡

4、艾尔建（Allergan）公司的cenicriviroc（CVC）是一款强力免疫调节剂，它能够阻断趋化因子受体CCR2和CCR5的功能。

在IIb期CENTAUR研究中，Cenicriviroc治疗1年可使NASH不发生恶化的情况下使肝纤维化程度至少改善1个分期，具有临床意义。鉴于独特的作用机制和良好的安全性，CVC被认为是NASH复合疗法的理想组分之一，已被FDA授予治疗NASH合并肝纤维化的快速通道资格。