Cerebral Cortex:一种用于大脑-行为关系研究的心理测量预测框架

最近以人群为基础的神经成像和行为测量研究为研究大脑区域连接和行为表型的个体间差异之间的关系开辟了前景。然而，基于连接的预测模型的多变量特性严重限制了神经科学对大脑行为模式的洞察。为了解决这一问题，我们提出了一种基于区域连通性的心理测量预测框架。本文首先阐述了两个主要的应用:1)单个脑区对一系列心理测量变量的预测能力;2)单个心理测量变量在不同脑区间的预测能力变化。我们将这些方法提供的大脑行为模式与激活方法提供的大脑行为关系进行了比较。然后，利用我们方法增加的透明度，我们展示了各种数据处理和分析的影响是如何直接影响大脑行为关系的模式，以及该方法提供的对大脑行为关系的独特见解。

1 简介
大脑区域与行为功能的关系是神经科学的一个基本问题。这些关系可以通过将大脑区域连接的个体间可变性与行为表现的个体间差异(即心理测量数据)联系起来进行研究。最近可用的基于人群的神经成像数据集具有广泛的心理测量特征为研究大脑区域连接和行为之间的关系开辟了前景。特别是，许多研究表明，大脑区域之间的功能连接(FC)的个人轮廓可以预测个人在心理测量变量上的得分，包括认知测量，如流体智力，以及人格特征，如开放性。鉴于这些方法在认知和临床神经科学方面的潜力，开发一个科学有效和有用的基于连接的框架来研究大脑行为关系是神经影像学社区的一个重要目标。

在最近的研究中，提高预测模型的性能受到了重视，它是通过比较预测的行为分数与观察的行为分数来评价的。例如，在许多不同的研究中，流体智力的预测值和实际值显示，皮尔逊相关系数r约为0.25，而覆盖不同领域的58种不同测量方法平均可实现r = 0.11左右的相关性。这种相对较低的模型性能表明，该领域还不成熟，从FC的个体间差异性预测行为表现的个体间差异性仍然是特别具有挑战性的。此外，在认知和临床神经科学框架中，不仅预测表现很重要，而且模型的神经生物学有效性和相关的可解释性也很重要，这提出了当前技术水平的一个主要问题。通常，研究人员试图用某种事后评估来解释模型，观察大脑连接特征(例如，区域到区域的连接值)似乎在预测中起着重要作用。特征的相对相关性通常来源于回归算法分配的权重。然而，由于预测模型通常采用向后(或区别性)模型，这种解释可能会产生极大的误导，因为这些权重的相对大小并不反映与给定心理计量变量相关的区域的大小，而且可能会将较大的权重分配给特征，这实际上与任何大脑过程的兴趣无关。解释的难度也可以用一个例子来说明，如图1所示，在支持向量回归(SVR)和弹性网(EN)。少量突出显示的连接边表明，仅基于这些边的解释可能不具有代表性。各回归算法权重分配的不一致性也表明任何解释都缺乏可靠性。为了解决这一问题，我们在此提出了一个基于连通度的区域心理测量预测(CBPP)框架。这种方法是通过评估一个机器学习模型来实现的，该模型预测来自FC的每个大脑区域的心理测量数据。然后，每个独立脑区模型的心理测量数据的预测性能可以用来估计该区域的连通性和被测行为功能之间的关系。

大脑FC和行为之间的关系是多元的，其复杂性程度阻止了任何大脑区域和行为功能之间的一对一映射。许多全球(全脑连接或基于网络的连接)方法旨在解释行为预测中的这种复杂性。局部方法虽然明显简化了大脑功能的复杂性，但提供了对感兴趣的单个大脑区域的额外见解。这样的见解对于逐步阐明大脑行为关系，进而研究预测的神经生物学有效性是必要的。例如，如果视觉区域的分区最能预测抽象推理的表现，那么可以预期，该模型部分是由一些混淆因素(如大脑后部形状)驱动的。此外，从这些见解，可以进行系统的检查不同因素对预测模型的影响。因此，例如，人们可以研究控制大脑形状估计值如何影响大脑区域和行为变量之间的关系模式。最后，从更临床的角度来看，基于区域的方法可以提供具体的洞察到大脑区域功能障碍和行为症状的模式。总之，基于区域的研究方法通过其提供的透明性为目前使用的全脑和基于网络的研究方法带来了互补的见解，从而为大脑行为关系提供了新的见解。

在当前的研究中，我们首先通过观察特定区域的心理测量变量的预测概况来检验大脑区域连接和心理测量变量之间的关系，然后根据给定的心理测量分数，描述预测表现在大脑区域的分布概况。然后，为了更好地理解方法选择如何影响我们对大脑行为关系的研究，我们阐述了文献中没有系统考虑的混淆因素的影响，例如大脑大小。我们还研究了静息状态功能连接(RSFC)的复杂去噪是否提供了一幅清晰的大脑行为模式图像，或者似乎消除了相关信号。最后，我们将我们的方法与在预测中发挥作用的节点或边的事后评估进行了比较(如图1所示)。在首次展示了我们的方法可以带来的洞察力之后，我们将讨论我们的结果和相关的开放挑战。

图1 由SVR(左)和EN(右)分配的用于流体智能预测的连接特征权重，根据数据和预处理部分中描述的来自人类连接组项目的fix处理的数据计算。颜色表示经过10次交叉验证的一次运行的平均权重值。

2 方法简述
2.1 数据及预处理

在本研究中，为了对高质量数据进行广泛的评估，使用了人类连接组项目(HCP) 1200受试者数据发布。研究对象是来自双胞胎和非双胞胎兄弟姐妹家庭的年轻健康成年人(22岁- 37岁)。使用定制的西门子3T Skyra获取成像数据。每个受试者连续两天来访，期间分别用不同的相位编码进行两次静息状态fMRI测试，分别为左-右和右-左。每次运行1200帧(14.4 min)，重复时间为720 ms。我们只考虑完成所有四组测试的受试者。

所有来自HCP的原始rs-fMRI数据都经过HCP最小处理管道预处理，包括运动校正、梯度非线性失真校正、EPI失真校正、t1加权图像的共配准和MNI152空间的归一化。我们将生成的数据称为最低限度处理数据。利用ICA-FIX对HCP数据进行进一步的噪声清除。我们将这些数据称为FIX。为了进一步研究全球信号回归(GSR)的影响，我们对FIX数据皮层全球信号(即所有皮层顶点的平均信号)及其时间导数进行了回归。这些数据被称为FIX+GSR。此外，我们采用线性回归法对24项运动参数、白质(WM)和脑脊液(CSF)信号及其衍进行控制。我们将这些数据称为FIX+WM/CSF。

2.2 初步评估

为了初步开发我们的区域预测方法，我们基于全局方法(即全脑连接信息)对一般CBPP框架进行了广泛的初步评估。CBPP框架的一般工作流程遵循标准协议，并在补充图S1中进行了说明。在框架的每个步骤中，可以考虑多种方法和各种参数设置。在我们的评估中，我们主要考虑了以前使用的方法，总结在补充表S2中。图2显示了在我们实施全脑CBPP的每个步骤中考虑的不同方法。采用标准混杂控制方法评价96种方法组合。我们使用了来自HCP的表面数据，包括所有三种不同的预处理策略(最低限度处理、FIX和FIX+GSR)。

图2 CBPP框架中每个步骤所考虑的方法。

2.3 心理预测

对于预测步骤，线性SVR和RR使用Matlab的fitrlinear函数实现，而EN使用Matlab的glmnet包实现。我们注意到LASSO(最小绝对收缩和选择算子)也广泛应用于神经科学研究。然而，由于EN被用于以往的CBPP研究，可以认为是RR和LASSO的最佳组合，利用了高预测性能和稀疏表示，我们在这里重点研究RR和EN。

2.4 基于脑区的CBPP

为了直接研究大脑行为模式的神经生物学有效性和可解释性，我们提出了一个基于区域的CBPP框架。基于区域的心理测量预测过程总体上与图2和补充图S1所示相同。其主要区别在于，输入特征变成了单个脑区或分区的连通性，由该脑区与所有其他脑区之间的FC值向量来表示。

3 结果
3.1 初步评估

图3和补充图S3显示了来自所有92种不同方法组合的全脑CBPP结果。直线图上的每个点显示了40个心理测量变量的平均预测精度(分别为Pearson相关性和nRMSD倒数)，对于方法的特定组合。从数值上看，在300分区粒度下，最小-部分-SVR组合的平均相关精度最高，其次是FIX+GSR-部分-SVR组合和FIX-部分-SVR组合。FIX- pearson -EN和FIX+GSR-Pearson-EN组合的nRMSD平均精度最高。更详细的方法比较，包括统计检验结果可以在补充材料中找到。总体而言，基于机器学习的去噪(FIX)和分区粒度为300导致最优组合。在进行FIX或FIX+GSR去噪，300-parcel粒度后，使用任何连通计算方法或回归方法都可以获得相似的预测性能(MLR除外，其性能较低)。

图3 全脑CBPP中每种方法组合的40个心理测量变量的平均预测精度(预测值和观测值之间的皮尔逊相关性)。

3.2 脑区心理测量轮廓
图4-7显示了四对表面分区的心理测量谱，对应于初级视觉皮层、前运动皮层、边缘上回和布洛卡区域的分区。总的来说，被选中的分区在不同的半球显示了相似的心理特征，但在不同的分区位置显示了不同的特征。在全脑CBPP中，描述一般认知能力的心理测量变量往往在不同方法的组合中相对较好地预测，而在分区的CBPP中也相对较好地预测。例如，在所有四个被选中的分区中，总认知合成分数平均在方法组合中是第四最佳预测的，也是最佳预测变量之一。

图4 (A)在基于Pearson相关精度的基础上，使用300个分区粒度的FIX-Pearson-SVR组合，分别对左右半球初级视觉皮层的分区对进行心理测量。nRMSD准确性同样重要的心理测量变量用粗体突出显示。灰色填充轮廓显示全脑预测轮廓，蓝色轮廓显示局部预测轮廓。(B)对皮尔森和nRMSD准确性均显著的心理测量变量的分区特异性(蓝色)和全脑准确性(灰色)的比较。

图5 (A)利用FIX-Pearson-SVR组合在300个分区粒度的基础上，以Pearson相关精度为基础，分别对左、右半球运动前皮层的成对分区进行心理测量。(B)对皮尔森和nRMSD准确性均显著的心理测量变量的分区特异性(蓝色)和全脑准确性(灰色)的比较。

图6 (A)基于Pearson相关精度，使用FIX-Pearson-SVR组合在300个分区粒度下分别对左右半球边缘超回的一对分区进行心理测量谱图。(B)对皮尔森和nRMSD准确性均显著的心理测量变量的分区特异性(蓝色)和全脑准确性(灰色)的比较。

图7 (A)在基于Pearson相关精度的基础上，使用FIX-Pearson-SVR组合在300个粪污粒度下分别对Broca区域的一对粪污进行心理测量谱图。(B)对皮尔森和nRMSD准确性均显著的心理测量变量的分区特异性(蓝色)和全脑准确性(灰色)的比较。

我们注意到两个预测绩效指标，Pearson相关性和逆nRMSD，在突出相似变量方面收敛。然而，差异也可以观察到，因为nRMSD测量似乎比相关测量严格得多。因此，我们建议将重点放在可以观察到跨度量收敛的模式上，因为这些模式可能比单个预测性能度量产生的任何模式更可靠。

在分析大脑区域的心理测量特征时，我们主要关注不同心理测量变量之间对每个分区的预测准确性的相对比较。图8显示了海马前部一对分区的心理测量特征。在整个大脑半球，两个分区显示出相似的心理特征。

图4-8中的图B显示了对皮尔森相关性和nRMSD测量均显示统计显著性的心理测量变量的分区特异性和全脑预测准确性的比较。

图8 (A) AICHA地图集。(B)基于Pearson相关精度，使用FIX+WM/ CSF-pearson-SVR组合，分别对海马前部右半球(粉色)和左半球(蓝色)的成对包裹进行心理测量谱 ©对皮尔森和nRMSD准确性均显著的心理测量变量的分区特异性(蓝色)和全脑准确性(灰色)的比较。

3.3 心理测量变量预测精度分布

从心理测量变量的角度，我们给出了预测精度在整个分区中的分布。图9A-D显示了四个选定心理测量变量的预测精度分布和直方图，使用基于皮尔逊相关精度的300个分区粒度的FIX-Pearson-SVR组合。补充图S5显示了基于nRMSD精度的相同变量和组合的预测精度和直方图。在大脑中，预测力量的准确性通常较低。

图9 Top:选取的四个心理测量变量在300个分区粒度上FIX-Pearson-SVR组合的预测精度分布:(A)力量(strength)， (B)结晶认知综合得分(Crystal Comp)， ©工作记忆任务总体准确率(2-back Acc)， (D)工作记忆任务面孔条件准确率(2-back Acc face)。bottom:(E)工作记忆任务(2-back 0-back)和(F)社会任务(心智理论随机)的HCP组激活图绝对值，以300个分区粒度覆盖Schaefer图谱。

3.4 预测精度分布与回归权重

图10A D显示了交叉验证中四个选定的心理测量变量的每分区回归权重的绝对平均值(顶部行)。如图10所示，一个分区的平均回归权重最多为0.04(对于一个本身只能解释心理计量变量中1-10%方差的全脑预测模型而言)。因此，声称任何分区被发现与预测的心理测量变量有重要关系是不合理的。

图10 在300个包裹粒度上，使用FIX-Pearson-SVR组合通过回归权重评估分区的相关性。

3.5 去噪效应

图11显示了四个选定的心理测量变量在大脑中以包为单位的CBPP预测精度分布和直方图，使用300个分区粒度的最小-皮尔逊-SVR组合，基于皮尔逊相关精度。

图11 300分区粒度的最小-皮尔逊-SVR组合预测精度分布。

3.6 混杂效应

图12分别显示了边缘上回和Broca区域的包对的无混淆和性别+脑大小混淆预测结果。

图12 (A)边缘上回和(B)左脑和右脑布洛卡区分区对的心理测量特征。

4 讨论
为了构建认知神经科学中基于连接的心理测量预测变量(CBPP)的最佳框架，我们首先评估了以往全脑或基于网络的方法中使用的不同方法和参数的效果。总之，我们的结果证明了复杂的去噪方法对静息功能磁共振数据的相关性，以及基于标准回归的预测算法的良好性能。利用这一初步调查，我们从单个大脑区域的心理测量剖面以及单个心理测量变量的预测精度分布方面证明了我们区域CBPP方法的有效性。

我们的研究结果显示了复杂的基于机器学习的去噪(这里是FIX去噪)的好处，不仅在预测性能的定量水平上，而且在大脑行为关系研究的定性水平上。

我们对每个分区的心理测量预测剖面的定性检查通常与我们基于大脑映射文献的预期相匹配。

最后，通过使用高质量的数据，包括健康成人队列中广泛的心理测量方法，我们开发了一个基于区域连接的心理测量预测框架，该框架基于监督学习方法，将大脑区域的静息状态FC与行为连接起来。为了促进我们的特定区域方法在认知神经科学研究中的应用，我们展示了两个主要的应用:1)大脑区域的心理测量轮廓和2)特定心理测量变量预测精度分布的脑图。实现我们方法的材料可以在https://github.com/inm7/cbpp上公开获得。为了证明我们基于区域的方法在增加透明度的基础上的潜在贡献，我们阐述了复杂的去噪如何能够提供大脑和行为之间关联的清晰图像。我们还说明了诸如大脑大小等混淆因素对预测模型的虚假影响。未来的工作应该研究利用个性化分区的潜在好处。开发的框架也有助于更好地理解老年人和临床人群大脑区域连接和行为表型之间的关系。在这一背景下，我们的框架的可移植性应在未来的研究中进行研究。

参考文献：A Connectivity-Based Psychometric Prediction Framework for Brain–Behavior Relationship Studies