Molecular Psychiatry:默认网络与创造性思维的因果关系

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创造性思维是一种主要的进化机制，对人类物种的快速发展做出了巨大贡献。人们认为，产生新颖有用的想法或原创思维的能力，与几个大规模、分散的皮层网络(如默认网络(DN))的意外、同步激活密切相关。尽管有大量的相关证据，但默认网络与创造力之间的因果关系尚未得到证实。在患者清醒时，对靠近语言相关区域的脑肿瘤进行手术切除，以绘制暴露的皮层表面的语言功能图。这样的手术提供了一个独特的机会来探索人类行为，同时通过局部电刺激扰乱局部皮层区域。我们使用一种新的个性化直接皮层刺激范式来检查创造性思维和DN之间的关系。术前静息状态功能磁共振成像用于绘制个体患者的DN。当参与者执行交替使用任务(AUT)时，识别为DN节点(研究)或DN节点外(对照)的皮层区域受到刺激。这项任务通过日常物品不同用途的数量和创意来衡量发散性思维。手术室中基线AUT表现与DN完整性呈正相关。在DN节点直接刺激皮层会导致产生替代用途的能力下降，但不会导致产生的独创性用途。当作为网络种子区域产生类似于规范DN的网络时，刺激与创造性流畅性的降低有关。刺激那些没有产生类似默认网络的区域(控制)不会改变创造性思维。这是第一个将DN与创造性思维因果联系起来的研究。

1.简介
创造力，传统上被描述为产生新颖和有用的想法的能力，在现代文化和文明的建立中发挥了重要作用。创造性思维对于现代人类的日常运作是必不可少的，它可以激发灵感，解决问题，促进技术和艺术进步。这种复杂的、多因素的认知过程不能与特定的大脑解剖区域(如初级运动或感觉皮层)或单个神经元的活动相联系，而被认为是依赖于网络的。随着强大的全脑功能成像技术的发展，更高的认知功能越来越多地与大规模皮层网络相关。这些网络由分布在空间上分散但在时间上同步的神经元集合组成。如今，利用先进的功能成像和计算方法，大规模的神经元网络可以被破译，并被认为具有复杂的能力，如注意力、执行功能等。默认网络(Default Network, DN)是一种被广泛开发的、大规模的联想皮层网络，传统上与内部状态相连接。它的活动增加与外部驱动任务的表现下降有关，当焦点转移到外部刺激时，它相反地显示任务诱导的失活。最近的证据表明，传统上与DN相关的区域之间的连接可能是进行创造性思维能力的基础。此外，DN与凸显和执行网络(传统上没有功能联系的集合)之间的互动被认为是创造性思维的基础。

迄今为止，尽管有许多研究表明DN、其他大规模皮层网络与创造力之间存在相关性，但尚未发现因果关系。虽然已有出版物描述了一个解剖区域的经颅破坏，以及DN相关功能的相关损伤，如情景记忆和模拟，但这些都是以规范DN为目标，而没有使用个性化DN映射。此外，一些与经颅刺激相关的技术限制限制了在个体参与者水平上建立这种因果关系或识别关系的能力。

我们利用独特的清醒脑手术治疗原发性脑肿瘤的实验平台，探讨刺激DN节点的效果。在常规手术中，通过电刺激(直接皮层刺激，DCS)进行皮层映射，以识别皮层功能区，从而保持关键功能，如语音。传统上，术中绘图可以识别感觉、运动和语言的基本功能;依赖于网络的高级认知功能没有被映射出来。DCS允许使用双极刺激器暂时抑制有限的皮层区域，将电流扩散到约2毫米的球体最小化。为了调查DN和创造性思维之间的可能联系，我们检查了一个事先确定的DN节点的DCS对执行创造性思维能力的影响。同意参与本研究的患者接受了单独映射DN节点的DCS(研究)，这是从该网络的术前基于静息状态的功能连接fMRI映射中提取的，或非DN刺激(对照)。为了评估创造性思维，我们采用了交替使用任务(AUT;图1A)，一个经过充分验证的创造力任务，在这个任务中，主体需要为日常常见的物体提供各种各样的、可替代的可能用途。AUT评估发散思维,这被广泛认为是一个重要的先例的创造力,因为它涉及到分支的能力有意识地产生新的想法,并允许对许多可能的解决方案对于一个给定的问题,和得分基于创意和有效使用。研究了刺激对创造性思维的两个主要组成部分——创造性思维的原创性和创造性流畅性的影响。我们假设人工非生理性电刺激中断DN同步会影响创造性思维的能力(图1B)。

图1 研究设计
2. 方法
2.1 DN映射
脑成像是在特拉维夫医学中心的Wohl高级成像研究所进行的，使用的是带有20通道头线圈的西门子MAGNETOM Prisma 3.0 T扫描仪。解剖3D t1加权成像采用SPGR/FLASH序列，具有1 mm各向同性体素。所有功能全脑扫描均采用T2加权功能图像梯度回波平面成像(EPI)序列进行。

2.2 扫描、预处理、FC分析
对每个被试进行6分钟静息状态fMRI扫描(TR =3000 ms, TE = 35 ms，翻转角度= 90,3mm厚度无间隙，44层，117 volumes)。预处理是根据广泛可用的管道进行的，如前所述。在两个DN ROIs，后扣带皮层(PCC)和内侧前额叶皮层(mPFC)的时间过程之间，计算了DN完整性的功能连接测量。具体来说，半径为6 mm的球形roi的定义为:PCC的中心为x =0, y = 60, z = 30, mPFC的中心为1,49,5(坐标定义在蒙特利尔神经成像图集空间[MNI])。个体DN完整性计算为PCC ROI的全脑连通性(阈值z ®为0.4)。利用基于刺激种子的映射(阈值z®为0.2)与Yeo et al.的DN之间的Sørensen-Dice相似系数估计来自刺激ROI的单个DN映射与规范DN之间的相似度。

2.3 AUT任务
AUT的不同项目在基线和刺激期间被使用，以避免学习效果，在所有参与者中都是相同的(基线：鞋、纽扣、床单、钉子、回形针;刺激盒，汽车轮胎，杯子，铅笔，罐头)。参与者不知道研究的基本原理和任务，并被告知研究的目标是提高避免切除导致的语言和相关的高阶认知功能缺陷的能力。患者只被要求提供样品的替代用途(报纸及其可能的替代用途，例如生火、包装垃圾、拍打苍蝇、填充盒子、线抽屉、制作绑架便条等)，然后在基线任务执行之前，再在刺激任务之前进行一次。

2.4 术中DCS
使用Ojemann皮质刺激器(Radionics Inc.， Burlington, MA, USA)进行直接皮质刺激。对于语言映射，电流强度是通过增加2 mA的振幅增量来修正的，从2 mA的基线到8 mA。如果观察到癫痫发作，就会在大脑中灌注冰水，研究就会中止。在语言功能的皮层映射过程中，观察到的行为影响和行为功能障碍(例如，语言停顿、失语症等)被标记并记录在解剖学和放射学位置以及应用电流强度上。如果语言映射没有产生效果，则将刺激器设置为4 mA，刺激10秒，然后10秒不刺激，直到任务项目完成。

3.结果
总共13的22个合格病人清醒切除原发性脑瘤的包括在这项研究(表1)。9个患者被排除在这项研究中,6个由于术中临床或electrocorticographic癫痫和3个由于在暴露皮层的语言映射期间引起的语言障碍。

所有患者均为高功能和认知完整(12/13例患者的详细认知评估见表S1)，术前神经心理评估后基线无语言障碍。此外，所有患者的神经功能完整，在他们的住院神经系统检查记录。所有患者在AUT(创造性思维的原创性和流畅性)两个领域中都接受了创造力基线得分的评估，因此有资格参加本实验。所有患者自愿同意参与，并在术前签署知情同意书。9名受试者接受了基于静息态功能连接MRI后扣带回感兴趣区(PCC)种子的全脑相关图的DN节点刺激。当节点靠近肿瘤，并且在根据临床计划的开颅手术将要暴露的皮质区域内的病例作为实验对象参与实验，并对节点进行刺激。4名没有可达DN节点的参与者接受非DN皮质区域的刺激，作为对照组。重要的是，在参与这个实验之前，暴露的皮层在手术中被映射为语言功能，就像在我们中心进行的所有清醒开颅手术的情况一样。如果任何语言障碍产生，或如果刺激引起癫痫(临床或亚临床，由皮质电图记录)，参与者被排除在本研究之外(图1)。

为了在手术室设置中验证AUT，我们将手术期间(刺激前)获得的基线评分与每个个体参与者PCC和左内侧前额叶皮层(mPFC)之间的相关强度(z®)进行了关联(z®)，mPFC是DN完整性的一个替代标记(图2A)。流畅性与pc - mpfc正相关(图2B)，而原创性则不相关(图2C)。

图2 相对于默认网络(DN)静息状态功能连接MRI强度的替代使用任务(AUT)的术中表现。
我们首先研究了刺激和刺激部位(DN节点与DN外基因座的比较)对创造性思维的影响。采用双因素方差分析来检验DCS和刺激点对AUT流利性得分的影响。这一分析揭示了DCS对流畅性的影响，在刺激后流畅性有所降低，但在刺激部位无显著影响。令人惊讶的是，DCS和刺激部位之间没有相互作用，表明术前规划和手术定位DN不匹配。通过双向方差分析比较DCS和刺激部位对独创性得分的影响，发现没有影响。这些发现表明，在我们的队列中，左半球的DCS特异性地影响创造性流畅性，而不是原创性，而且这种影响是独立于计划刺激部位的。

接下来，为了进一步验证这些发现，并尽量减少解剖或手术相关干扰对刺激准确性的潜在影响，如术中脑转移，我们进行了一项事后分析，在刺激的最后点设置一颗种子(使用导航系统在术中记录)。这些roi(图3A)被用来计算个性化的全脑相关图，然后与Yeo et al.定义的规范DN进行比较。首先，我们验证了来自PCC种子区域的组DN映射与规范DN映射重叠(图3B)。接下来，我们假设，在最终刺激位置衍生的基于种子的映射更类似于正则DN的参与者中，DCS将对创造性思维产生更显著的影响(见图3C，针对个体参与者的刺激ROI衍生图，该图显示了与规范DN的高(i)和低(ii)相似性)。接下来，对于每个参与者，我们使用Sørensen-Dice相似系数得分来计算基于个性化刺激的地图和规范DN地图之间的重叠(图3D)。然后，我们根据相似性得分将队列分为两个子组，并检验DCS在这两个子组中的作用(图3E)。采用双向方差分析来检验刺激和相似性对AUT流利性得分的影响。分析表明，虽然相似度对流利性没有直接影响，但它与刺激显示了强劲的交互作用，在高相似度的子组中，刺激效应更强。重要的是，基于刺激部位的解剖位置(图3F)，我们研究了个体的这种效应，发现流利性的改变可以通过刺激顶叶、额叶和颞叶区域产生，这表明流利性是网络依赖的。此外，对原创性没有影响或交互作用。总的来说，这些发现表明，对与DN(由规范DN定义)连接更紧密的区域的刺激会对流利性产生强烈的影响，但不会对独创性产生影响。

图3 DN-DCS损伤了创造性流利性

4.讨论
利用一种新的实验方法，通过直接刺激大脑皮层，在清醒的患者进行发散性思维任务时，破坏默认网络中单独识别的区域，我们证明了默认网络与创造性流畅性之间的因果关系。左(显性)半球DN节点的刺激对创造性得分没有影响，DN节点外的刺激对创造性思维没有影响。我们进一步验证了这一发现，通过证明直接皮层刺激诱发的创造性流利性障碍是特异性的，并且在那些在DN相关区域受到刺激的参与者中更为突出。

我们意识到我们的研究设计的局限性，因为受试者的数量有限，刺激区域仅限于左半球。此外，任务项的数量和每个项所允许的时间可能会影响AUT中的性能。然而，在这个特殊的环境中，时间框架是非常有限的，我们相信，这种效应被研究设计的每个参与者作为他们自己的控制，没有与外部队列的创造性能力比较最小化。这些限制源于独特的实验环境，在这种环境中，当清醒的病人在手术室里执行任务时，人类皮层会受到刺激。最近，Natu等人证实，在植入深度电极的癫痫患者中，刺激PCC会损害情景记忆的回忆，而没有引发其他主观体验。此外，在长时间刺激PCC后，PCC-海马网络(DN的一个关键组成部分)的调制明显被证明。这些工作，连同本文提出的发现，为未来针对联想网络相关功能的介入研究奠定了基础，这可能会极大地促进我们对人类本质核心复杂过程的理解。这些发现为脑部手术患者绘制和保存创造力和高级认知功能提供了一种未来的方法。

参考文献：
The default network is causally linked to creative thinking

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