意识障碍的恢复:机制、预后和新兴疗法(2021)

Brian L. Edlow 1,2, Jan Claassen3, Nicholas D. Schiff4 and David M. Greer 5

 

1美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院神经科神经技术和神经恢复中心。

2美国马萨诸塞州查尔斯敦麻省总医院thinoula A. Martinos生物医学成像中心。

3美国纽约州纽约市纽约长老会医院哥伦比亚大学医学中心神经内科。

4美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院费尔家族大脑思维研究所。

5美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院神经病学系

要点

摘要

        在过去的二十年中，在检测、预测和促进由严重脑损伤引起的意识障碍(DoC)患者的意识恢复方面已经取得了实质性的进展。先进的神经成像和电生理技术揭示了意识恢复背后的生物学机制的新见解，并使人们能够识别似乎无反应的患者中保留的大脑网络，从而为更准确的诊断和预后带来了希望。新的证据表明，多达15–20%的DoC患者存在隐性意识或认知运动失调(CMD ),在重症监护室检测CMD可以预测损伤后1年的功能恢复。尽管关于哪些DoC患者有康复潜力的基本问题仍然存在，但新的药理学和电生理学疗法已经显示出重新激活受损神经网络和促进意识重新出现的潜力。在这篇综述中，我们重点讨论了DoC在急性和亚急性到慢性阶段的恢复机制，并讨论了在检测和预测意识恢复方面的最新进展。我们还描述了药理学和电生理学疗法的发展，这为改善DoC患者的生活创造了新的机会.

引言

        意识障碍(DoC)的特征是觉醒和/或意识的改变，DoC的常见原因包括心脏骤停、创伤性脑损伤(TBI)、脑出血和缺血性中风。在过去的几十年里，我们对DoC的理解取得了重大进展，为一些患者有意义的康复带来了新的希望。这种新的认识是通过阐明这些疾病的潜在机制、增加预测的准确性和使用新的治疗方法获得的。DoC在时间上是连续的，并且评估、预测和治疗的原则和混杂因素随着时间而变化。DoC的急性期包括在损伤发生的地方，在急诊科和重症监护室(ICU)度过的时间，而亚急性和慢性期延伸到在住院康复医院、慢性护理机构和(对于一些患者)家中度过的时间。描述恢复的每个阶段的界限本质上是任意的。最近的指南将DoC的急性期定义为损伤后的第一个28天2，随后是亚急性至慢性期。

        在这篇综述中，我们讨论了DoC的恢复机制和预后，以及在DoC的整个时间连续体中对患者的新兴治疗。我们在对DoC的行为特征进行分类的临床框架的背景下考虑这些进展，该框架在过去50年中不断发展。在这个框架中，昏迷被定义为完全没有觉醒和意识3，植物人状态(后更名为“无反应觉醒综合征”(VS/UWS))4被定义为没有意识的觉醒5，6，最低意识状态(MCS)被定义为最低限度的、可再现的但不一致的意识7。最近，MCS被细分为无语言的MCS(MCS –)和有语言的MCS(MCS +) 8，这是一种可能具有预后相关性的行为差异9，10。区分MCS+和MCS-的语言表达和理解的行为特征包括命令遵循、可理解的动词化和有意的交流，其中任何一个的存在都足以表明MCS+9。DoC的“上限”仍有争议，但在这篇综述中，我们认为已经从MCS进入意识混乱状态的患者仍然存在意识障碍，因为混乱状态的特征是跨多个认知域的持续功能障碍、行为调节障碍、症状波动、定向障碍以及意识改变。

        DoC患者的诊断分类方案中最近增加了认知运动分离(CMD)11的概念，也称为隐蔽意识。CMD的特征是通过基于任务的功能性磁共振成像(fMRI)或脑电图(EEG)检测到患者的自主性大脑活动，其床边行为诊断提示为昏迷、室性心动过速/UWS或MCS。尽管关于CMD患者的发病率、临床特征、预后预期和治疗反应性仍存在许多问题，但新出现的证据表明，这些患者代表了DoC患者的一个独特亚组，其大脑网络和临床特征可能与其他亚组有根本不同(图1)。因此，我们在这篇综述中花了大量篇幅讨论在急性和亚急性到慢性恢复期被诊断为CMD的患者。     

        我们首先讨论了关于DoC的常见病理生理学机制的科学现状，以及疾病病原学之间共有的恢复机制。我们考虑了行为检查、影像学和电生理学的最新进展如何提高了预测的准确性。我们关注的不是预后不良的预测，而是意识恢复的可能性。虽然预后不良的预测对决策很重要，但在过去十年中，研究人员已经将他们的注意力转移到研究那些面对先前预测的不良预后却意外康复的患者。这些复苏令人担忧，因为它们反映了自我实现预言的风险，即预后不良会通过过早退出维持生命的治疗导致死亡12-14。然而，意想不到的恢复也提供了令人兴奋的机会，因为我们越来越有能力检测意识，监测其进展，识别其神经元底物，并开发出改善恢复的疗法。因此，我们将重点放在诊断工具上，以确定有康复潜力的患者，以及可以促进这种康复的个性化治疗。最后，我们强调了DoC领域的知识缺口，并考虑了诊断、预后和治疗模式的快速发展如何填补这些缺口，最终改善DoC患者的生活。

DoC的发病机制

图1 |意识的多维评估。在昏迷恢复期间，使用昏迷恢复量表-修订版(CRS-R)评估患者的显性认知和运动功能。这种评估能够将患者分为绿色所示的组，但从语言最低意识状态(MCS+)进入意识模糊状态的患者除外，在这些患者中，意识模糊评估方案(CAP)用于区分意识模糊状态、认知功能障碍和完全恢复。在没有语言功能的行为证据的患者中，命令遵循的功能性MRI (fMRI)或EEG证据(主动)表明认知运动分离，在语言或音乐刺激(被动)期间在关联皮层内的fMRI或EEG反应表明隐蔽的皮层处理，没有fMRI或EEG反应表明真正的否定fMRI/EEG分类。如果没有fMRI或EEG反应，具有语言行为证据的患者被分类为假阴性，如果有fMRI和EEG反应，则被分类为真阳性。CLIS，完全闭锁综合征；LIS，闭锁综合征；MCS——没有语言的最低意识状态；VS/UWS，植物人状态/无反应觉醒综合征。*通过持续的有目的运动(通常是垂直眼球运动)和可靠的基于运动的通信系统来识别LIS患者。出现不一致运动的LIS患者无法与CLIS、认知功能障碍、意识模糊状态或MCS患者区分开来。一些LIS患者能够通过辅助交流设备进行交流。经ref许可改编。169、OUP

      蜂窝和基于电路的机制

        昏迷是由几种脑损伤引起的，可以单独发生，也可以合并发生。这些损伤包括弥漫性双半球病变15、吻侧旁正中脑干内的双侧病变16、17、单侧脑干受累的双侧间脑病变18，或产生皮质丘脑系统及其与基底神经节和边缘系统连接广泛功能障碍的代谢性或中毒性脑病15。不管病因如何，昏迷背后的共同病理生理机制是大脑皮层兴奋性突触活动的广泛撤销19，20。神经元放电频率的这种下调是由输入的直接结构性损失或新皮质和丘脑神经元输入的减少产生的，导致了一个称为“去便利化”的过程19，21-23。当兴奋性神经传递被撤回时，由于钾漏电流占优势，神经元膜电位被动超极化，从而发生便利化障碍。在广泛的不利条件下，如在弥漫性损伤引起的昏迷中或在全身麻醉下的健康大脑中可能出现的情况，皮质丘脑系统可能出现非常缓慢的节律(< 1Hz)19，24。

      大脑网络活动的恢复

        细胞和电路机制是昏迷恢复的基础，因为兴奋性神经传递通过皮质、丘脑皮质和丘脑纹状体连接恢复24–26。因此，可逆性昏迷可能是多种机制的结果，这些机制会全面改变神经元功能或禁用特定的电路15。对于结构性脑损伤，一种提议的恢复机制——“中间回路”模型——侧重于中央丘脑神经元及其前纹状体连接的作用27(方框1)。在这个模型中，前脑中回路的功能恢复与额顶叶网络的激活有很强的协变性，合并成一个“中回路-额顶叶”模型，用于不同DoC水平的行为反应的分级恢复。 前脑中回25、27、29和额顶网络30、31始终与DoC恢复期间的大脑活动恢复有关。前脑中回路包括额叶和前额叶皮质以及纹状体-丘脑底负反馈回路，该回路平行于直接的皮质-丘脑投射，并影响丘脑流出回到皮质和纹状体27(方框1)。经由中央丘脑形成的这种广泛的解剖学连接网络构成了前脑易受多灶性脑损伤的中回路。额顶网络由两个子网络组成:默认模式网络(DMN)和执行控制网络。DMN由内侧前额叶皮质、后扣带和楔前叶的中线节点锚定，并调节内部意识或自我相关过程32，33。执行控制网络由背外侧前额叶和后顶叶皮质的外侧节点锚定，并调节注意力和环境意识34。前脑中间回路和额顶网络相互连接，随着患者从昏迷状态过渡到VS/UWS、MCS、意识模糊状态并最终完全认知恢复，这些网络内的代谢活动和功能连接性增加25，35–37。在非人灵长类动物的研究中，中央外侧丘脑核的电刺激选择性地从麻醉诱导的昏迷中产生觉醒38，39，提供了有力的证据表明前脑中回路和额顶叶网络通过该大脑区域相连。

        中央丘脑也是脑干唤醒核投射的主要丘脑目标40，41。意识的恢复依赖于脑干上行觉醒网络42(也称为上行网状激活系统3，44)的功能性重现，该网络必须向前前脑中回路和额顶网络提供足够的输入，以使新皮质神经元去极化并促进放电。对于意识恢复至关重要的上行觉醒网络、中间回路和额顶网络的具体节点和连接的识别将需要进一步的实验和临床研究。此外，如果没有额外的皮层网络重新出现，上行唤醒网络对中间回路和额顶网络的共同激活可能不足以产生有意识的意识45。

        当功能性再分化在恢复期间发生时，新皮质神经元的静息膜电位逐渐恢复，也就是说，它们变得更加去极化，导致神经元放电模式的变化，这在EEG46中得到反映。在从全身麻醉中苏醒的过程中观察到类似的脑电图模式24。EEG的总频率成分由功率谱表示，功率谱表示EEG信号中不同频率振荡的贡献47。一个被称为“ABCD”模型的神经元恢复模型将EEG功率谱中的这些顺序变化组织成四个粗粒度(或“广泛分离的”)类别，这些类别被假设为反映丘脑皮层去传入的严重程度(表1)。该模型可用于理解DoC患者不同程度的结构或功能性去传入神经。值得注意的是，行为诊断可以与一个以上的光谱类别相关联。

        ABCD模型中的第一类“A”类似于实验性“皮质板”准备20，其中新皮质神经元具有显著的膜超极化，EEG功率谱被限制在< 1Hz。当新大脑皮层由于结构性损伤而完全或几乎完全失去神经传导时，就会出现a型动力学22。例如，一些因严重缺氧缺血性脑病(HIE)导致的慢性室性心动过速/UWS患者显示A型功率谱48。一些证据表明，在麻醉状态下健康的人类和动物大脑中产生的A型动力学19，24具有神经保护作用，并由保护大脑体积和促进受伤后恢复的进化机制驱动49，50。

        当膜电位降低时，新皮质神经元的去极化可导致自发产生的脉冲，频率约为5-9Hz，这是固有膜特性的结果51，在EEG29中产生相同频率范围内的窄振荡，归类为“B型”动力学。新皮质膜电位的部分恢复和去传入神经丘脑神经元的同步爆发在清醒状态下，EEG52，53会产生约3–7赫兹的振荡，并伴有较高频率的节律。因此，这种“C型”模式预计将出现在大脑代谢更为稳定的环境中54。在健康完整的大脑皮层中，恢复正常的EEG功率谱，其峰值在α频率范围(8–13Hz)内，峰值在更高频率范围内，这与正常的新皮质神经元放电模式或“D型”动态相关55。在一些药物治疗有反应的患者29和DoC急性56，57或亚急性至慢性54期出现自发恢复的患者中，观察到了从B型到C型或D型动力学转变的生理相关性，与VS/UWS到MCS的转变和更高水平的恢复相关。从室上性心动过速/UWS或MCS恢复到混乱状态或更高水平的认知功能通常与D型动力恢复相关58，59。重要的是，中回路模型和ABCD模型的几个具体预测已经在由创伤性和非创伤性原因导致的急性和亚急性到慢性DoC患者群体中得到验证25，29，54，56，57，60。

        在恢复到意识模糊状态的患者中，丘脑紧张性放电和D型动力学的恢复可以与局部电生理异常共存，例如δ与α功率比增加59。恢复全意识的患者可能会经历持续的认知功能障碍，这是由于前脑中回路的唤醒调节受损58。这些患者中正在发生的神经元功能障碍被认为是由于额顶网络中新皮质锥体神经元的动态范围及其与基底神经节和丘脑的环路连接受到限制所致；中央丘脑在这种限制中的关键作用的证据正在积累38，39。在健康清醒的大脑中，新皮质神经元处于“高电导”状态61，表现出灵活、动态的放电模式55。尽管目前还没有直接的测量方法，但我们预计在有意识混乱和认知障碍的患者中，无法恢复新皮质和纹状体神经元的全部动态范围62。

      急性意识障碍

        如上所述，急性DoC有多种病因，包括毒性代谢损伤和结构性病变，可由TBI、心脏骤停引起的全球HIE、缺血性中风、颅内出血、硬膜下出血、硬膜外出血和蛛网膜下腔出血(SAH)引起。心脏骤停时的DoC主要是由双半球功能障碍引起的，因为除了最严重的情况外，脑干通常对缺氧损伤具有抵抗力63。心脏骤停后的急性DoC也可能由各种因素引起，包括癫痫发作、脑水肿、代谢异常和镇静药物15。因此，在这些患者中，排除诊断混杂因素，使用电生理标记物评估电功能障碍，使用影像学标记物评估结构性损伤至关重要

        与HIE相反，TBI后的急性DoC可由大脑半球和脑干的异质性、多灶性损伤引起，使得急性预后更具挑战性。此外，TBI后恢复延迟比HIE后更常见64，延长观察和治疗可以揭示一些TBI后DoC患者的显著恢复，这些患者在疾病早期似乎不可能恢复65-68。与TBI相比，缺血性卒中具有更可预测的模式，通常在梗死后3-5天左右肿胀最大69，这使得预测更加可靠。相比之下，颅内出血引起的水肿可以很早出现或延迟出现，有时会出乎意料地延长70。最后，SAH可以是动态的，在最初几个小时内发生不同的损伤(例如，脑积水和颅内压升高)，几天(例如脑血管痉挛)和几周(例如癫痫发作)，使得预测特别具有挑战性71。这些不同的病因都会导致结构性损伤、脑水肿、电功能障碍和对毒性代谢效应的易感性增加。

        DoC的准确预测需要评估原发性脑损伤和伴随损伤或器官功能障碍，以及预先存在的共病，如痴呆或心、肺或肝功能障碍。到目前为止，预后不良的预测已经主导了该领域，导致了各种疾病状态的多种预后指南72，73。准确预测不良结果非常重要，因为停止维持生命的治疗是急性脑损伤昏迷患者死亡的主要原因14，74–76。因此，不准确、过于悲观的预测可能会导致维持生命的治疗过早退出，导致患者死亡，如果有足够的时间恢复，这些患者可能会达到可接受的结果12，13。然而，相反，确定不良结果的过程并没有将那些必然具有良好结果或甚至恢复意识的患者作为其剩余部分。不良结果的准确预测必然强调高特异性，即低假阳性预测率，而非敏感性。这可能会使一组患者没有不良预后的具体预测，但他们最终表现出广泛的预后，从慢性VS/UWS到完全康复。

恢复的检测和预测        

     临床检查

        神经病学检查仍然是ICU中DoC患者急性评估和预后的核心。这种检查是非侵入性的，可以由多种类型的检查者连续进行，并且已经成为最近技术进步的主题，例如自动瞳孔测量。然而，神经系统检查也容易受到精神活性药物、毒性代谢紊乱和温度变化(高温和低温)等因素的影响。尤其是体温过低会影响药物代谢，从而进一步混淆检查。这些检查中使用的临床评分系统包括格拉斯哥昏迷评分3和无反应的完整概述(4)77，后者在预测住院死亡率和功能结果方面显示出优于前者的潜在优势78。对于SAH患者，采用世界神经外科学会联合会(WFNS)分级方案79。该量表通常在入院时评估，此时检查可能受到镇静或未治疗脑积水的影响，可能导致不准确、过于悲观的预测。排除混杂因素后，用WFNS评分进行的系列评估可以揭示病情的改善，表明比最初评估预测的更有可能康复80。匹兹堡心脏骤停分类评分用于预测心脏骤停后DoC患者，并将心血管和呼吸器官功能数据纳入预后评估81。在急性ICU环境中使用评分系统可对患者的整体状态进行客观的横断面测量，不仅考虑了神经因素，还考虑了一般重症监护因素82。这种评分也可以连续进行，以检测改善或恶化。

        神经学检查从意识评估开始，其中评估患者对最大有害刺激(听觉、视觉和触觉)的反应。然后，测试脑干功能。上脑干的功能，特别是瞳孔和角膜反射，与心脏骤停患者的预后相关72和TBI83。瞳孔光反射评估中脑的传入和传出功能，在停搏后> 72小时(或更长时间，如果可能出现体温过低和/或药物代谢混杂)没有这种反射几乎一致与不良结果有关，定义为严重残疾、VS/UWS或死亡84。然而，瞳孔光反射的存在并不能保证良好的结果。临床医生的技术很重要，因为肉眼可能会忽略瞳孔大小的细微变化，我们建议使用明亮的LED灯和放大镜。自动瞳孔测量可以补充手动方法，不仅可以测量反应性的存在与否，还可以测量包括收缩速度在内的其他指标85，86。

        角膜反射通过颅神经V和VII测试脑桥功能，并且由于其路径与脑桥唤醒核的解剖学接近，因此具有特别的预后重要性41；然而，使用这种反射的预测也受到测试中的不确定性的影响。最近一项全球范围的重症医师和神经科医师调查发现，临床医师通常在巩膜上测试过远的横向反应，并使用次最大刺激，这两种情况都可能导致假阴性(无)反射反应87。角膜敏感度在虹膜边缘最高，在结膜处进一步降低88。此外，尽管使用液体刺激，例如将无菌盐水喷射到角膜上，可能是有用的筛选试验，但是如果发现没有反射，则需要更有效的刺激。我们建议在虹膜附近用棉签轻轻按压。当考虑文献中报道的角膜或瞳孔检测的任何假阳性结果时，应记住这些检查技术和限制，因为这些出版物中通常没有所用技术的细节。

        可用于测试脑干功能的其他反射包括眼脑反射(玩偶眼反射)，只应在已知颈椎稳定的患者中进行测试，以及眼前庭反射(使用冷卡测试)，只应在耳道和鼓膜完整的患者中进行测试15。两种反射都测试脑桥和中脑的功能。通过咳嗽和呕吐反射测试，在最严重的脑损伤中观察到较低的脑干功能障碍，通常涉及突出15。

        心脏骤停后，运动评分为1分(无运动)或2分(伸肌姿势)的患者以前普遍预后不良，但最近的研究报告显示，这些评分的患者中有一小部分(但不可忽略)出现良好预后89。最新的欧洲指南90建议仅使用运动评分来筛选心脏骤停后的患者，以确定那些有预后不良风险的患者，但即使这样似乎也是多余的。运动评分为4分(疼痛缓解)或更高通常表明患者的预后良好91。

        用于检测从昏迷中恢复的患者的意识体征的最全面的循证行为评估是昏迷恢复量表-修订版(CRS-R)92。根据临床治疗的一致意见，该量表可检测约40%先前诊断为VS/UWS患者的自主反应证据，如凝视追踪93。意识的早期检测具有预后相关性94–96，并且是护理决策目标的主要决定因素97。CRS-R的缺点是耗时，因为评估可能需要30-40分钟。因此，CRS-R作为ICU中不能忍受长时间停止镇静的患者的日常评估工具通常是不实际的。相比之下，FOUR评分已经过验证，可用于ICU环境中的一系列疾病，可重复且可快速执行，使其成为脑损伤危重患者的最佳使用工具77，78。

        影像

        脑成像是DoC急性评估的重要组成部分。头部CT是在这种情况下最常用的成像方式，因为它可以广泛使用，并能够快速采集数据。CT可能有助于预测一些急性DoC患者的早期死亡率，例如当在心脏骤停98或SAH99患者中检测到全面水肿时。然而，CT在检测许多导致昏迷的因素方面灵敏度有限，包括创伤性轴突损伤和HIE，因此很少单独用于预测急性DoC患者的预后。

        与CT相比，MRI大大增强了对导致昏迷的病变的检测100，尤其是脑干内的病变101，从而更清楚地显示出患者个体的康复潜力。对于面临为ICU患者继续维持生命治疗的时间敏感决定的家庭和临床医生来说，MRI数据通常是讨论恢复潜力的重要因素97。例如，证据表明扩散加权成像的扩散限制可以预测心脏骤停患者的功能结果102-104，尽管在低温后特异性较低91。其他证据表明，磁敏感加权或T2*加权成像检测到的微出血可以预测重度TBI患者的昏迷持续时间105，106和功能预后105，107，108。

        尽管有这些有希望的发现，临床医生在将MRI数据纳入预后讨论时，必须考虑其潜在的局限性和混杂因素。例如，在患有严重TBI的患者中，扩散加权成像的扩散限制并不总是代表不可逆的轴突损伤，因为多项研究报告了脑白质完整性的恢复，以及相应的行为恢复，在这种MRI发现的患者中65，67。同样，放射学-病理学相关性研究的结果表明，在重度TBI患者的微出血部位，轴突可以保留107，109，这表明微出血并不表明这些个体存在不可逆的出血性轴突损伤。这些观察结果为广泛微出血患者意外恢复的报告提供了潜在的病理生理学基础，包括脑干出血65，66，108，110。避免对神经影像学数据的误解和认识到可逆的变化对于准确预测DoC患者是至关重要的。重要的是，对这些可逆变化的识别表明，治疗干预的时间窗比以前假设的更长，这对于规划神经保护疗法的未来试验具有意义111，112。

        MRI的局限性是部署先进成像技术的主要动力，这些技术已经开始显示出改善doc 113–117患者预后预测准确性的前景。迄今为止，最令人信服的数据来自两项研究，这两项研究表明扩散张量成像(DTI)测量对预测HIE118和TBI119患者的功能恢复具有高灵敏度和特异性。DTI测量水分子沿轴突束的定向扩散或各向异性分数，提供轴突完整性的推断性测量120。DTI测量的全脑白质各向异性分数预测急性HIE患者6个月的预后118，测量的皮质和皮质下白质束各向异性分数预测急性TBI患者1年的预后119，表明DTI有助于早期预测DoC。

        高分辨率扩散MRI技术还可以绘制大脑网络的结构连接，通过重建轴突纤维束来支持意识的重新出现。磁共振弥散成像纤维束成像检测急性脑白质损伤121–123，有证据表明这项技术可以在重症监护室用于预测急性TBI患者的长期认知结果121。此外，纤维束描记术可用于绘制急性DoC患者的上行觉醒网络图42，109，124(图2)。这种方法可用于识别保留的皮质下连接，这种连接可能支持恢复或为治疗刺激提供靶点124。鉴于新出现的证据表明定量扩散MRI技术可以提高预后预测的准确性，正在努力标准化数据采集方法125-127，传播开源分析代码128，并促进这些预后工具的广泛使用。

      在急性DoC患者中使用先进成像技术的第二个动机是出现了一种新的基于网络的概念框架129，130，用于研究昏迷的发病机理和恢复，它正在取代经典的基于病变的框架131–133(图3)。意识的恢复现在被概念化为取决于多个皮层下和皮层网络之间的动态相互作用的重新出现，包括上面讨论的上升觉醒网络、中间回路和额顶网络。通过为每位患者提供个性化的大脑连接图或连接体，先进的MRI技术有可能揭示患者恢复意识时突触可塑性和回路重组背后的网络架构134，135。

        DMN是急性DoC中研究最频繁的网络，因为其对有意识意识的贡献已得到充分证实136。来自心脏骤停、TBI和冠状病毒疾病2019(新冠肺炎)患者的静息状态fMRI研究的初步证据表明，DMN功能连接对于意识的恢复是必要的，但不是充分的36，114，115，117，137，138。对恢复的额外贡献被认为来自显著性网络，其包括前岛叶、背侧前扣带和额岛结，并与皮质下和边缘结构具有牢固的连接，以及来自执行控制网络，其包括背外侧额和顶骨结，如上所述34。确定意识恢复所需的DMN、显著性网络和执行控制网络之外的其他网络的组合是一个积极研究的领域。

        脑电图

        作为临床检查和神经成像的补充，在ICU中使用多种电生理技术来检测保存的大脑网络，支持预测和指导治疗139。这些技术或者记录静息大脑的电活动，例如经典EEG，或者记录响应于大脑扰动的来自大脑的电信号，例如由听觉刺激(例如，事件相关电位(ERPs))、外周电刺激或触觉刺激(例如，体感诱发电位)、或者大脑的直接电刺激或磁刺激(例如，经颅磁刺激(TMS))引起的电信号。

        电图癫痫发作和癫痫持续状态是ICU患者意识改变的常见原因140，141。急性DoC患者的绝大多数癫痫发作是“非惊厥性”的，即与临床可检测的运动表现无关141，142。确定非惊厥性癫痫发作相对于潜在脑损伤的意识改变程度可能具有挑战性。多种脑电图模式，包括癫痫发作和周期性放电，与不良结果相关143-148，但这些模式是脑损伤的替代标志还是导致继发性脑损伤，或者两者兼而有之，尚不清楚。一些脑电图特征，如睡眠结构的存在和对外部刺激的反应，包括疼痛的触觉刺激，与良好的结果有关，特别是在心脏骤停后149，150。脑电图特征的时间演变尚未得到很好的研究，但可以平行临床恢复。

        应特别注意心脏骤停后DoC患者肌阵挛性癫痫持续状态(MSE)的预后相关性。尽管名为MSE，但MSE的诊断不是基于EEG，而是涉及面部、躯干和四肢肌阵挛运动的临床表现72。MSE传统上被认为与预后不良有关72，但最近的数据显示，一些接受积极治疗的MSE患者，如接受治疗性温度调节和抗癫痫药物治疗，取得好的结果，包括回到家庭环境和一定程度的独立。此外，一项研究的证据表明，MSE患者的特定脑电图模式可以预测结果152。与伴有MSE和高振幅多棘波的抑制或抑制突发脑电图模式的患者相比，伴有MSE和与肌阵挛性抽搐同步的窄顶点放电的连续背景患者有更好的康复机会(和对抗癫痫药物的更好反应),这表明背景脑电图节律是预测康复的最重要的脑电图测量152。

        诱发电位是对外部体感、视觉或听觉刺激的时间锁定EEG反应的测量。诱发电位反映了对刺激的早期反应——最初的100毫秒——而ERP反映了随后的信息处理和大脑对刺激反应的认知方面153。诱发电位可用于评估特定感觉通路的完整性，即触觉向躯体感觉皮层的传递，提供关于弥漫性脑损伤总体影响的可靠信息。例如，体感诱发电位的测量经常用于辅助心脏骤停后的预测154和TBI 155——外周刺激后20ms没有出现负电位反映了丘脑皮层完整性的丧失。

        多种脑电图特征，包括组织良好的脑电图背景和对感觉刺激的脑电图反应，与意识的行为评估结果相关156，157。这些脑电图特征表明丘脑皮层的完整性得到了保护，这一点得到了fMRI和氟脱氧葡萄糖(FDG) PET数据156的证实。这些脑电图特征的重新出现与意识的恢复相关，并可能先于行为的恢复158。重要的是，对EEG背景和EEG反应性进行定性评估以进行预测在临床环境中是可行的，并且在许多护理急性DoC患者的机构中是常规进行的。

        新出现的证据表明，意识恢复的检测和预测可以通过对静息EEG信号的空间和时间特征的定量分析来增强，包括功率、频率、电极之间的相关性和EEG复杂性57，159，160。例如，实验和临床数据表明，EEG频谱图反映了意识损伤下的丘脑皮质断开程度27，47，56。其他定量脑电图测量包括信息共享方法，测量大脑区域之间的功能连接，也称为连贯性57，160。这些措施主要用于慢性DoC患者(讨论如下)，但初步证据表明它们在急性DoC中提供类似的诊断和预后效用。例如，在包括急性TBI患者的病例系列中，在MCS中观察到比VS/UWS161中更高的EEG复杂性，也称为EEG熵。急性SAH和心脏骤停患者的意识水平也与频谱能量相关，支持中间回路假说56，57。已经发现EEG频谱测量与静息状态fMRI162衍生的功能连接性测量相关，支持急性DoC发病机理的基于网络的范式。然而，与行为变化相关的脑电图变化的时间进程还没有被完全理解。在急性脑损伤后的几天内，代谢紊乱(如肾功能或肝功能衰竭)和药物(如镇静剂)等混杂因素会影响行为和电生理评估15。目前正在积极研究先进的分析技术来解释急性DoC患者的ICU EEG模式混杂因素54。

        化学生物标志物

        虽然超出了本综述的范围，但化学生物标志物是评估急性DoC患者神经元损伤不可或缺的组成部分，最重要的是心脏骤停患者。最常研究的化学生物标志物是神经元特异性烯醇化酶，其测量因存在于红细胞、血小板和一些神经内分泌和胰腺肿瘤中而受到干扰163。新的生物标志物，包括血清Tau164和神经丝轻链165，对心脏骤停后脑损伤具有更高的特异性，是正在进行的研究的主题。

        认知运动分离

        一些患者保留了感知和意志思考的能力，但没有自我表达或运动输出，特别是在有气管插管、镇静、疼痛、运动通路损伤和共病的ICU环境中。这种现象首先在慢性环境中使用基于任务的fMRI166进行了证明，并使用各种术语进行了描述，包括“功能性闭锁综合征”8、“隐性认知”167、“非行为性MCS(MCS *)”168和“认知运动分离(CMD)”11。我们更喜欢CMD这个术语，因为它表达了认知和运动输出之间的分级和等级，而不是二元的分离。

        在急性DoC患者中检测CMD的潜力是在ICU实施基于任务的fMRI和EEG技术的主要动力(图4)。在基于任务的fMRI或EEG研究中，参与者被指示通过执行运动想象(“想象张开和合拢你的手”)、空间导航(“想象走过你家的房间”)或运动动作(“张开和合拢你的手”)任务28来遵循命令。在任务过程中，意志性大脑活动被测量并与静息大脑活动进行比较，静息大脑活动通常是在停止执行任务的指令之后测量的。从2017年起，几项使用基于任务的fMRI和EEG范式的研究确定了一些ICU患者的CMD，这些患者似乎对行为检查没有反应95，169，170(图4和5)。急性DoC患者中CMD的确切患病率尚不清楚，因为只有少量研究测试了ICU中的CMD 95，169，170。在迄今为止在ICU进行的最大规模的CMD研究中，在一个中心对104名由创伤性和非创伤性病因引起的急性DoC患者进行了基于任务的EEG 95。CMD的检出率为15% (n=16)，初步证明ICU中CMD的发生率与荟萃分析报道的亚急性到慢性DoC171患者的15–20%的发生率相似，如下所述。此外，这项ICU研究发现，急性CMD患者在受伤后1年功能恢复的可能性比非急性CMD患者更高(格拉斯哥预后量表-扩展版)95。这一发现表明，在ICU急性脑损伤患者中，隐性意识，即CMD，与显性意识具有相似的预后相关性

        有证据表明，基于任务的fMRI或EEG研究有很高的假阴性发现率，这是解释结果时需要考虑的重要因素。例如，一些表现出服从命令行为证据的ICU患者，即诊断为MCS+或精神混乱状态的个体，不能执行运动想象任务169，170，可能是由于镇静、头部运动或注意力不集中造成的混淆。此外，对健康个体的基于任务的运动想象fMRI和EEG研究的结果表明，这种方法的假阴性率可能高达约25%169，172。因此，缺乏基于任务的运动想象功能磁共振成像反应并不能证明患者不能遵循命令，也不一定意味着预后不良。

        基于运动动作范例(例如，“移动你的右手”)95似乎比运动想象范例(例如，“想象移动你的右手”)169具有更低的假阴性率。急性DoC患者的任务范式选择仍然是积极研究的领域95，169，170，173。

        CMD可能代表了大脑整合多个功能系统信息的剩余能力，从而作为未来功能和行为恢复的替代物。急性CMD是患者经历的一种短暂状态，如MCS–和MCS+之间，还是患者过渡到更高认知功能的平行状态尚不清楚。目前还不清楚CMD患者认知功能和运动输出之间的分离程度是否影响长期预后或使用辅助交流设备的能力。当选择基于任务的fMRI或EEG来检测行为无反应患者的CMD时，必须考虑后勤因素，如患者运输、重复测试的能力和与损伤相关的信号的空间表示。基于任务的脑电图的主要优势包括在床边的可重复性和可雇佣性，这减轻了后勤挑战并消除了对运输的需要。然而，基于任务的功能磁共振成像可以提供更多的关于隐性大脑反应的神经解剖学特异性。对于这两种方法，在设计任务范式(我们建议采用区块设计)和计划统计分析时需要小心，因为错误可能导致CMD的假阳性诊断172，174。在解释结果时，还应考虑重复性和混杂因素的影响，如镇静作用、代谢紊乱、假象和癫痫发作。整合基于任务的fMRI和EEG的方法目前正被用于描述ICU患者CMD的临床特征，并对其潜在机制提供见解169。目前与CMD患者进行有意义的交流是不可行的，但是在未来，EEG支持的脑机接口系统可以使急性CMD患者进行交流175，176。

        使用语言和音乐作为刺激引发大脑激活的fMRI和EEG方法为ICU急性DoC患者的皮质功能保护提供了额外的见解，但这些方法的预后和治疗相关性尚不清楚。重要的是，大脑对刺激的被动反应并不被认为是意识的决定性证据177，178。相反，只有对任务做出反应的大脑皮层活动的主动的、有意识的调节才显示出命令遵从性，因此也显示出意识11。然而，在行为检查中没有显示语言功能证据的患者中，对语言和音乐的关联皮层反应——我们提出术语“隐蔽皮层处理”169，177–181(图1)——可能提供关于保护神经网络的额外信息，这些信息可以支持认知和功能恢复179。

        随着fMRI和EEG技术的不断进步，以及ICU中基于刺激和基于任务的fMRI和EEG经验的增加，这些研究技术越来越有可能在临床上用于检测和预测急性DoC患者的意识恢复。事实上，2020年欧洲神经病学学会关于DoC患者管理的指南建议“在可行的情况下……执行基于任务的fMRI和EEG，以补充床边无指令跟随的患者的行为评估”。该指南还建议根据行为、功能磁共振成像或脑电图测试显示的最高意识水平对DoC患者进行分类，这也是DoC研究团体提倡的方法183，184。

        治疗

        治疗急性DoC患者的首要目标是确定意识改变的原因，并迅速纠正15。例如，急性脑积水可通过外部脑室引流进行脑脊液分流治疗，使部分患者迅速恢复意识15。同样，纠正毒性、代谢或内分泌紊乱，如阿片类药物过量、低钠血症或甲状腺功能减退，可迅速恢复意识。对于急性DoC病因不可快速逆转的患者，神经保护疗法通常用于改善大脑氧合或降低代谢需求。神经保护性再灌注疗法通常用于动脉瘤性SAH185引起的脑血管痉挛患者。医学方法，例如血压增高和血管内治疗都被用于恢复促进意识的大脑区域的灌注186。有针对性的温度管理与心脏骤停引起的急性DoC患者的预后改善相关187–189。然而，三项大型随机对照试验未能证明严重TBI后急性DoC患者靶向温度管理的益处190–192。然而，我们认为，可以考虑对TBI难治性颅内高压患者进行有针对性的体温管理193。证据表明去骨瓣减压术也降低了这类患者的死亡率194。

        神经保护疗法旨在防止继发性神经元损伤，而兴奋剂疗法旨在促进和加速神经元功能的恢复，目前正在急性DoC患者中进行测试124，195，196。初步结果表明，ICU中急性DoC患者对金刚烷胺的耐受性良好197，但缺乏疗效证据195，196。可重复的EEG测量，即分级ABCD模型，可能会在使用金刚烷胺治疗的急性DoC患者出现临床变化之前检测到大脑皮质功能的变化，并且可以作为早期生物标志物来测量未来临床试验中的治疗效果198。早期兴奋剂治疗与急性DoC患者癫痫发作或兴奋性中毒风险之间的潜在联系仍然是一个假设性的问题，但没有得到当前证据的支持

        ICU中与器械相关的神经调节也越来越受到关注，因为最近首次有人报道急性DoC患者使用低强度聚焦超声脉冲进行中枢丘脑刺激199。开发用于ICU的靶向、促醒药理学和设备相关疗法的一个障碍是缺乏预测治疗反应的生物标志物。基于网络的意识恢复范式激发了绘制急性DoC患者大脑网络图和识别服从神经调节的连接体的努力124。

      亚急性到慢性DoC检测和恢复预测

      临床检查

        CRS-R是临床护理和研究调查中使用最广泛的行为评估工具，基于其用于检测亚急性到慢性DoC200患者意识的心理测量特性，得到了美国康复医学特别工作组大会的强烈推荐。2014年对亚急性到慢性DoC患者的行为评估进行了广泛审查(参考1).然而，行为评估的重要更新自2014年以来，纳入了一种区分MCS-与MCS+的精确方法，以及最近的证据表明MCS+患者的残疾程度低于MCS患者-在从住院康复中心出院时9。此外，现在已经证明了进行多次CRS-R检查以优化自主行为检测的重要性201。一种新的行为评估工具——运动行为工具修订版(MBT-R)202也已经开发出来，通过识别揭示残余认知的细微运动行为来补充CRS-R。来自141名接受住院严重脑损伤康复治疗的患者样本的证据表明，与CRS-R结合使用的MBT-r检测意识的灵敏度高于单独使用CRS-R 203。此外，来自MBT r的行为诊断预测了从住院康复中心出院时的功能恢复203。最后，关于“晚期”意识恢复(即损伤后1年以上恢复)的报告204，导致新的DoC指南在描述VS/uw患者时放弃了“永久性”一词2，182，205。

        影像

        在DoC的亚急性到慢性阶段，先进的结构和功能成像的应用是由与在急性环境中相似的诊断和预后目标所推动的，关键的区别在于，从安全和后勤的观点来看，亚急性到慢性阶段的成像通常更可行，因为患者不是危重病。因此，在亚急性到慢性恢复期进行的影像学研究比在急性期进行的多得多。首次将大脑网络功能障碍与亚急性到慢性DoC联系起来的基础研究使用PET并确定了多个神经网络节点内的代谢功能障碍28。PET研究还显示，室性心动过速/UWS患者的后扣带回和额叶皮质之间的连接发生了改变206，丘脑、前额叶和前扣带回皮质之间的连接也发生了改变207。无论是在休息时还是在执行任务时，DoC患者都表现出对处理内在想法和外在刺激至关重要的功能网络的中断136。此外，PET首次提供了看似无反应的患者联合皮质内神经元反应的证据177，208，为随后的隐蔽皮质处理研究提供了概念基础

        随着高级成像领域的成熟，随后的PET和fMRI研究揭示了DoC个体中被破坏的网络的功能动力学。一个核心观点是观察到DMN连通性可能是人类意识的一个基本属性。例如，多项研究发现，亚急性到慢性DoC和认知功能障碍患者的DMN连接断开30，209–214，随着患者逐渐恢复意识，DMN连接纵向增加36，210。有证据表明，DMN功能连接区分MCS和VS/UWS的准确率超过80%215，216。此外，DMN功能连接已经被证明可以预测意识的恢复31，217，218和神经认知任务的执行209，211，212。多模态MRI研究表明，DoC中的功能连接性测量与结构网络架构相关209，211。事实上，扩散追踪研究的结果支持DMN结构连接在亚急性到慢性疾病中的作用219。总的来说，这些互补的结构-功能连接性研究表明，DMN连接性是意识的诊断性生物标志物，也是DoC亚急性到慢性阶段持续恢复的潜在预测因子。

        尽管有这些令人鼓舞的发现，但DMN连接不能单独对意识状态进行分类，因为患有亚急性到慢性DoC的患者表现出额外功能网络的中断，包括涉及处理感觉刺激和执行认知任务的网络，如听觉、视觉、感觉运动、显著性和执行控制网络215，217。认知任务网络被称为“任务积极”或“外在”网络，因为它们在目标导向的任务中最为活跃220。在静息觉醒期间，外在网络在功能上与“内在”静息网络如DMN221，222相关联，并且是负相关的。一项针对重度TBI患者的纵向静息态fMRI研究的证据表明，内在和外在网络之间反相关性的重新出现有助于意识的恢复36。最近一项多中心静息态fMRI研究的结果进一步支持了网络间相互作用对意识的重要性，表明相关和反相关网络活动的动态模式将MCS患者与VS/UWS患者区分开来223。

        由于方法上的挑战，皮层下网络对意识恢复的作用知之甚少。例如，脑干中的唤醒核难以成像，因为颅底易感性伪影和来自附近血管的脉动伪影224。此外，小脑干核内的血氧水平依赖性fMRI信号具有低信噪比；因此，需要超高分辨率的fMRI序列来精确地对这些原子核成像225。最新的功能磁共振成像技术正在发展，目的是绘制皮层下网络的功能连接225-227，这些技术有可能对皮层下-皮层网络整合相关的恢复机制产生新的见解。

        电生理现象

        使用静息和基于刺激的EEG方法，在开发亚急性到慢性DoC的电生理生物标志物方面取得了重大进展159，228。例如，2018年的一项研究发现了室性心动过速/UWS患者类似睡眠的皮质关闭期的电生理学证据，这一发现在健康睡眠个体中观察到，但在健康清醒个体中没有观察到229。有证据表明，睡眠结构(尤其是睡眠纺锤波的同步)等静息脑电图特征的存在与新陈代谢(使用FDG PET测量)和fMRI网络结构的局部变化相关134，并且可以预测患者意识的长期恢复患有亚急性到慢性TBI或心脏骤停230，231。这些静息EEG特征可以在临床环境中容易地检测到。静息脑电图也用于研究环境中，以提供有关大脑连通性的信息，并且发现这些基于脑电图的连通性测量与亚急性到慢性DoC患者的MRI连通性测量和行为终点相关160，232。此外，一些研究使用静息脑电图特征来量化亚急性到慢性DoC患者记录的电生理信号的复杂性，并发现复杂性测量与伴随的行为评估相关，这表明该技术可用于提高预测意识恢复的准确性159，160。

        体感、听觉或视觉刺激后的电生理记录在亚急性到慢性DoC的研究中已经探索了很长时间。受神经心理学研究的启发，这些记录由正或负EEG波形组成，这些波形与刺激有很强的时间锁定，并通过平均重复刺激来揭示233。对DoC的研究集中在刺激后> 100ms出现的波形，例如P300波或N400波，并被认为反映了刺激的高阶处理234，235。初步证据表明，晚期诱发电位(如P300波)的存在可以预测各种病因的亚急性到慢性DoC患者的康复236，237。然而，最近一项对92名亚急性到慢性室性心动过速/UWS和MCS患者的研究表明，N400反应比P300反应更能预测意识和交流的长期恢复238。此外，有证据表明，P300反应的单独存在可能无法始终区分室上性心动过速/UWS患者和MCS160患者

        另一种能够探测DoC患者大脑对刺激的反应的电生理测量是失配性负波，这是一种对“古怪”声音做出反应的ERP，被认为是一种前注意或前意识测量239。在测量不匹配负波的过程中，患者会听到一系列频繁重复的声音，这些声音中夹杂着罕见的“古怪”声音，这些声音与序列中的其他声音不同，例如音调不同。初步证据表明，在创伤性和非创伤性病因的亚急性到慢性DoC患者中，失配性负波的存在预示着临床改善，包括从VS/UWS到MCS的转变235，240。探测大脑对听觉刺激的多层规律性的反应也在研究中，因为由此产生的ERP可能会区分意识和潜意识处理153。这些多层次的规律性由五个音调序列内的相同或异常声音(局部规律性或异常性)和几个五个音调块之间的相同或异常声音(整体规律性或异常性)组成。该分析将局部反应与整体反应分开，但是关于该方法在临床实践中的可行性和适用性的数据有限241。一种通过测量听觉ERP相关的心率变化来量化自主神经系统认知调节的方法已经在DoC患者中进行了探索，并显示出一些前景242。大脑整合和处理信息的能力也可以通过测量对自然语言或音乐的反应来测试亚急性到慢性DoC患者183，243。分析讲话过程中记录的EEG的自然语音包络，可能会识别出表现出认知功能保留的重度脑损伤患者183，如隐蔽皮层处理或CMD。

        探测亚急性到慢性DoC患者大脑网络的另一种电生理学方法是TMS-EEG，其中对正在接受高密度EEG244，245监测的患者施加目标TMS脉冲。这种TMS-EEG方法通过绕过感觉系统输入直接评估大脑功能，并能够计算扰动复杂性指数244，245，该指数代表皮层反应的复杂性，反映在TMS后EEG记录的电信号中。TMS-EEG方法的主要优势在于，它提供了一个与患者意识水平密切相关的单一数值，其方法学原理牢牢植根于意识的综合信息理论246。

        这一工作领域的未来目标将是确定哪种电生理技术对意识恢复提供最大的预测效用和机械洞察力。这项工作的核心是数据采集、处理和分析的标准化，这将提高高级电生理测量的可重复性和可推广性174，228。正在努力测试跨站点可靠性，并确定最低数据要求，例如电极数159，247。为了促进获得电生理测量，研究人员越来越多地共享数据采集协议和分析代码95，248。

        认知运动分离

        

        在发现基于网络的康复机制的同时，在开发先进的成像和电生理工具以检测亚急性到慢性DoC患者的CMD方面也取得了快速进展172，228，249–251。自2006年首次演示CMD以来(参考166)，使用多种运动想象、空间想象、听觉和视觉模型28，172，228，249，252–254，已经重复了使用基于任务的fMRI和EEG对CMD的检测。一项研究的证据表明，结合多种基于任务的范例可提高CMD检测率255。虽然亚急性到慢性CMD的确切患病率尚不清楚，但初步证据表明，CMD在创伤性DoC患者中比在非创伤性DoC患者中更常见250，一项荟萃分析表明，亚急性到慢性DoC患者中CMD的总体患病率为15–20% 171。即使这一患病率统计数据被证明是高估的(由于发表偏倚)，全球仍有数十万人患有慢性DoC256，257，这表明全球患有DoC的患者中未被识别为CMD的人数(由于缺乏诊断测试)有可能达到数千个。在我们看来，这种可能性为开发、实施和推广诊断工具以识别CMD患者提供了伦理上的必要性。

        最近将基于任务的功能性磁共振成像和脑电图技术纳入DoC患者的临床指南，可能是对CMD新兴文献潜在转化影响的最好证明。在由美国神经病学学会、美国康复医学大会和美国国家残疾、独立生活和康复研究所赞助的2018年DoC指南2，205中，基于任务的fMRI被称为对亚急性-慢性DoC患者具有潜在临床效用的测试。此外，如前所述，2020年欧洲神经病学学会指南182建议“在可行的情况下”使用基于任务的fMRI、EEG和PET技术对急性和亚急性到慢性DoC患者进行评估。关于预后准确性，一项临床验证研究发现，在预测亚急性到慢性DoC患者的长期结果方面，FDG PET优于fMRI 250，强调了多模式方法对CMD检测和预测的重要性258。FDG PET对于识别亚急性到慢性DoC26患者的意识(但不是CMD本身)具有较高的敏感性和特异性(~ 94%)；相比之下，尽管fMRI对CMD检测有很高的特异性，但它对检测亚急性到慢性DoC250中的意识不敏感(~45%)。

        随着fMRI、EEG和PET开始被接受为检测和预测意识恢复的临床有用测试，临床医生可能会面临资源分配和推广这些先进方法的新挑战。一种方法是筛查亚急性到慢性DoC患者的CMD可能性，这种方法最近在两项研究中显示出前景，这两项研究测量了EEG对口语自然语音包络的反应183，259。这些反应与CMD的fMRI证据相关，表明基于EEG的自然语音包络评估可以作为一种筛选工具，用于识别需要随后使用基于任务的fMRI或EEG评估CMD的患者。

        治疗

        大多数对亚急性到慢性DoC患者的药物治疗试验测试了促进多巴胺信号传导的兴奋剂260，例如，金刚烷胺261、哌醋甲酯262、左旋多巴263、溴隐亭264和皮下阿朴吗啡265。经测试可用于治疗亚急性到慢性DoC的电生理干预措施包括深部脑刺激40、TMS266、经颅直流电刺激267、低强度聚焦超声脉冲199和迷走神经刺激268。包括感觉刺激269和音乐疗法270在内的一系列其他非药物疗法也正在测试中。然而，到目前为止，在随机安慰剂对照试验中唯一显示出益处的疗法是金刚烷胺(表2和表3)，其与创伤性VS/UWS和MCS患者在受伤后4-16周的加速功能恢复相关261。因此，2018年DoC指南2，205建议对该患者人群使用金刚烷胺治疗，目的是促进恢复。对于对金刚烷胺无反应的患者，我们认为在试验的基础上给予其他药物兴奋剂如哌醋甲酯是合理的。由于它具有较低的不良反应风险，我们也建议对金刚烷胺耐药的亚急性到慢性DoC患者试用唑吡坦。唑吡坦是一种GABA能药物，对大约5%的亚急性到慢性DoC271患者具有反常的唤醒效应。

        有证据表明，一些药理学和电生理学疗法可以重新激活亚急性和慢性脑损伤患者的唤醒路径261，265，272，因此迫切需要生物标记物来识别其大脑网络可能服从治疗调节的患者273。来自多巴胺能神经传递的单光子发射计算机断层摄影274和PET275研究的证据表明，可以在重度脑损伤患者体内检测到多巴胺能信号的改变。多巴胺能紧张度对于恢复去传入神经纹状体内的放电频率至关重要275。因此，这些神经影像技术可用于识别可能对多巴胺能神经调节剂有反应的患者。

        旨在减少神经炎症和防止神经变性的神经保护疗法也已被开发用于亚急性到慢性DoC患者276，277。慢性神经炎症，如小胶质细胞活性的组织病理学278和PET279标记物的存在所证明的，在严重TBI数年后观察到。然而，在一项旨在减轻慢性炎症的抗生素米诺环素的临床试验中，接受该药物的患者比未接受该药物的患者显示出更高的神经变性标记物神经丝轻蛋白的血清学水平279。这一出乎意料的观察表明，慢性神经炎症实际上是有益的，神经炎症的下调可能会产生意想不到的后果。为了阐明创伤后神经退行性变的病理生理学机制，已经开展了几项多点研究280–283，但是有效的神经保护疗法仍有待开发

        重要的是，许多从DoC中康复的患者经历了终身认知障碍62，这可能是因为他们的新皮质、丘脑和纹状体神经元的功能动态范围有限，如上所述。在最近对一名患有严重TBI后长期(18年)认知障碍的患者进行的中央丘脑深部脑刺激研究中，在3个月的12小时每日刺激后，观察到与控制执行注意力、警惕性和抗疲劳性的前纹状体神经元相关的神经心理功能广泛增加284。随着新疗法在整个康复时间范围内的应用，成像和电生理生物标志物应该变得更加精确，同时对电刺激和药物刺激策略进行系统评估。改善DoC患者的生活也将需要在辅助通信设备的可用性方面取得进步，迄今为止，这些设备已被证明在部署上具有挑战性，并且仅为少数患者提供了自我表达的手段

        结论

        一些DoC患者具有恢复意识、交流和功能独立性的潜力。意识的恢复可以发生在DoC时间谱的任何时间，从急性到亚急性到慢性时间段。影像学和电生理学正迅速增加我们对康复机制的了解，并为在行为检查中似乎无反应的患者中检测CMD提供了新的机会。然而，对于意识恢复至关重要的脑网络和神经元机制尚未完全阐明。此外，可靠的预测工具在恢复的每个阶段都缺乏285。我们敦促临床医生在预测时保持谦逊，承认不确定性。行为、影像和电生理数据应整合到多模式的预测方法中，因为没有单一的工具可以解释DoC患者结果的广泛差异。新的药理学和电生理学疗法带来了希望，未来不仅会带来更准确的预测，还会带来促进意识恢复的新工具273。任何单一疗法都不可能对所有患者有效；相反，我们支持一种治疗选择的机械方法，包括对每个患者潜在的治疗反应的个体化评估

        随着研究技术和治疗开始显示临床效用和疗效，以及先进的成像和电生理技术被纳入DoC指南2，182，205，临床医生面临着有关患者及其家属权利的新的伦理问题。例如，是否所有DoC患者都有权接受静息状态、基于刺激和基于任务的fMRI和EEG，以及PET、TMS-EEG和其他诊断方式的综合评估，这需要决定。如果对所有患者进行这种综合评估，临床医生将需要决定是否应该在本地采集这些数据并将其发送到专科中心进行分析，或者是否应该将患者转移到专科中心进行数据采集和分析。目前，这些有关病人权利和资源分配的问题是密不可分的。目前只有数量有限的专门中心拥有进行这些评估的基础设施、资源和专业知识，但开源方法共享的扩大应使这些评估在未来更具普遍性。目前尚不清楚CMD的诊断是否会导致可行的治疗，但随着数据显示CMD的检测可预测功能恢复95，在讨论护理目标时纳入CMD评估的伦理重要性变得更有说服力286。

        伦理学家现已与临床医生和家庭利益相关者合作，就实施先进的CMD检测技术的最符合伦理且临床可行的方法提出一致建议287。这些致力于CMD检测的努力是基于这样的认识，即许多严重脑损伤的患者永远无法恢复意识并与持续的DoC一起生活。然而，随着越来越多的证据表明，一些DoC患者具有恢复意识和有意义的神经功能的潜力，并且由于“永久性”DoC的诊断标签现已被放弃，以认可意外的晚期恢复2，182，205，临床医生应考虑所有可能的诊断、预后和治疗方法来支持DoC患者的意识恢复