图论在识别人脑网络连通性模式中的应用

20世纪90年代中期开始使用功能磁共振成像（fMRI）对人脑连接体进行分析，并且在发现人类认知和神经系统疾病的神经基础方面引起了越来越多的关注。通常，来自fMRI数据的大脑连接模式可分为各种神经单元之间的统计依存关系（功能连接）或因果相互作用（有效连接）。计算方法，尤其是基于图论的方法，最近在理解大脑连通性结构中发挥了重要作用。 由于图论分析的出现，这篇文章系统地描述了在各种认知和神经学应用中，如何使用fMRI通过不同神经元单元的相互作用来揭示大脑特性。此外，本文概述了用于构建大脑网络的现有功能连接和有效连接方法，以及它们的优缺点。

本文探索从1990年至今人类大脑连通性计算方法的发展，重点是图论。Cochrane Collaboration的工具用于评估个别研究中出现偏差的风险。结果表明，图论及其在认知神经科学中的意义自2009年以来（随着人类连接体项目启动）引起了研究人员的关注，因为它们具有表征复杂脑系统行为的突出能力。尽管图论方法通常可以在静息态或任务执行过程中应用于功能或有效连接模式，但迄今为止，大多数文章都集中在静息态功能连接上。本文提供了一个如何利用图论方法对人类认知和行为以及不同大脑疾病的潜在机制进行神经生物学推断的研究总述，是对静息态功能磁共振和图论分析方法快速了解的必读文献。本文发表在Frontiers in Neuroscience杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

人脑由860亿个神经元组成、通过150万亿突触连接，允许神经元向其他神经元传输电信号或化学信号。随着神经科学家寻求理解认知、行为和感知背后的综合信息，将人脑建模为复杂系统的研究显著增长。从连接模式的角度探索人脑揭示了关于大脑结构、功能和因果组织的重要信息。在连通技术中，功能连接和有效连接是近年来计算研究的焦点。功能连接指的是空间远程的神经生理事件之间的时间相关性，而有效连接指的是大脑网络的神经元单元之间的因果相互作用。功能性脑连接的计算方法一般分为基于模型的和探索性的（model-free）。为了分析有效的大脑连接，研究人员对Granger因果关系、动态因果模型和贝叶斯网络等方法感兴趣。此外，人类连接体(即绘制人脑的连接模式)已经成为人类神经科学领域中日益增加的感兴趣的主题，并且可以使用网络科学和图论来研究。

人脑是世界上最复杂的网络之一，近年来对其静态和动态特性的研究经历了爆炸式增长。图论和网络神经科学的进展为理解这一复杂现象及其建模的细节提供了机会。图论方法已经建立了一个数学框架来模拟网络元素之间的成对通信。在人类神经科学中，图论通常应用于功能或有效连接。然而，大多数研究都致力于功能连接。

基于图的网络分析揭示了关于人脑网络拓扑结构的有意义的信息，例如小世界、模块化组织和高度连接或集中的中枢。小世界是一些网络的特性，在这些网络中，大多数节点不是彼此的邻居，但是可以通过少数步骤从每个其他节点到达。这一特性非常适合研究复杂的大脑动力学，它证实了在低能量和低布线成本的人脑网络中有效的信息分离和整合。最近的研究表明，大脑网络的小世界性质在不同的认知负荷和发展过程中经历拓扑变化，就像在神经和精神障碍中那样。这些变化可能为人类认知的生物学机制以及健康和疾病提供新的见解。

神经影像学的最新进展使得人类连接体在不同应用中的定位成为可能。大脑功能可以通过神经成像技术进行定位，该技术通过正电子发射断层扫描(PET)评估新陈代谢的变化，或者通过功能磁共振成像评估血氧水平依赖(BOLD)反应的变化。结构路径可以使用扩散张量成像(DTI)来捕获，其中磁共振成像可以用于追踪白质束。最后，可以从脑电图(EEG)或脑磁图(MEG)中确定大脑活动的时间和位置，脑电图或脑磁图分别测量颅骨外的电信号和磁信号。单独或一起使用，这些技术构成了科学家研究人脑网络生理学的神经成像工具包。其中，功能磁共振成像和正电子发射断层扫描提供了相对较低的时间分辨率，但具有显著的空间分辨率，使它们特别适用于确定神经信号在哪里产生。然而，正电子发射断层扫描可以测量5-10立方毫米区域的代谢变化，而功能磁共振成像可以分辨到3立方毫米甚至更低。此外，正电子断层扫描比功能磁共振成像昂贵得多，需要放射性同位素才能工作。在过去的二十年里，激增的fMRI研究在静息态或任务执行期间将神经功能映射到大脑的不同部分，然而更多的注意力集中在静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)数据上。

 

研究方法

本文是根据PRISMA指南进行的，基于研究问题和搜索策略以减少研究预期对综述的影响。此外，文献搜索和系统综述遵循Cochrane Collaboration指南，以最大限度地减少偏差和错误的风险。

具体研究问题如下：

1.使用功能磁共振成像模拟大脑连接模式的计算方法是如何演变的？

2.如何对使用功能磁共振成像绘制人类连接体的研究进行分类？

3.在已确定的大脑连通性分析工具包中，基于图的方法有什么意义？

4.随着认知领域图论的出现神经科学，在模拟人类认知和精神疾病方面研究了哪些应用？

5.从当前基于图的人类连接体研究中可以学到什么，这将导致进一步研究的主题？

理论背景:使用fMRI的连接模式

大脑连通性可用的计算方法分为两大类:功能连接和有效连接。简而言之，功能连接提供了关于空间远程神经生理事件之间的统计相关性或时间相关性的信息，而有效连接与大脑区域对彼此的直接影响有关。

功能连接

功能连接指的是来自空间上遥远的大脑区域的BOLD信号之间的时间相关性。fMRI研究中的功能连接方法大致分为基于模型的和探索性的。

基于模型的方法

基于模型的方法通常通过选择一个或多个“种子”区域，然后使用预定义的标准确定种子区域和其他区域之间是否存在线性联系来识别大脑连接网络。尽管它们在识别功能连接方面被广泛使用且解释简单，但对先验知识的要求(尤其是rs-fMRI)、对种子选择的依赖以及无法检测非线性交互形式的缺陷，限制了所有可能的功能结构的发现。

相关和相干性

相关分析是测试功能连接的最传统的方法，它是通过测量任何两个大脑区域的BOLD信号之间的相关性来定义的。当计算两个序列在所有滞后的相关性时，这种方法的计算复杂度非常高。幸运的是，由于血液的血液动力学反应持续时间短，大量的fMRI研究已经通过只计算零滞后的相关性克服了这一缺点。此外，相关性对血流动力学反应函数(HRF)的形状敏感，这导致不同个体和不同脑区之间的差异。而且在实际上没有血流波动的区域中也可以观察到高相关性也说明这种方法存在一定的局限性。除此以外，大脑中不受控制的生理噪声(例如，来自心脏和呼吸变化的噪声)也会导致大脑区域之间的高度相关性。为了解决这些问题，有人提出相干性方法，它是频域中相关的频谱表征。

统计参数映射（SPM）

SPM是另一种基于模型的方法，用于检测神经成像数据中的区域特异性效应(如大脑激活模式)，使用一般线性模型(GLM)和高斯随机场(GRF)的组合。GLM通过对每个体素执行单变量测试统计来帮助描述空间连续数据的参数。GRF理论被用于解决在对大脑体积进行统计推断时连续数据的多重比较问题，这种方法类似于用于分析离散数据的Bonferroni 校正。

探索性的方法

与基于种子的方法相比，探索性方法不需要种子选择。此外，可能有益于没有时间或空间模式的研究，以及量化非线性神经元相互作用。

成分分析（Decomposition-based analysis）

主成分分析（PCA）可以用对数据方差影响最大的正交因素的线性组合来表示fMRI数据。每个因素包含时间可变性(或主成分)的模式乘以空间可变性的模式(或特征图)。创建的特征图反映了大脑的连通性架构。尽管PCA能够探索全脑的连通性，但当对比度噪声比较低时，PCA无法检测到激活。此外，如何选择最优的成分数量也成为一个悬而未决的问题。因此，在fMRI研究中，PCA通常通过降维作为预处理步骤。另一种基于分解的方法，称为独立成分分析(ICA)，在rs-fMRI研究中引起了研究人员的注意。ICA和PCA的主要区别在于ICA中的成分应该尽可能独立，违反成分独立性会降低ICA的效率。此外，找到最佳数量的独立成分是有争议的，因为选择少量的成分会对ICA结果产生显著影响，特别是当用于解码目的时。最后，ICA不能区分感兴趣的信号和不感兴趣的信号(例如，生理噪声、无法解释的信号变化)，导致过度拟合和对统计显著性的无效评估。为了解决这个问题，有人提出概率ICA，它允许在存在高斯噪声时进行非平方混合。

聚类方法

聚类算法的主要目标是根据BOLD时间进程之间的相似性将感兴趣的体素或区域分组到不同的聚类中。层次聚类、k-均值、模糊聚类(模糊c-均值)、自组织映射、基于图和自举分析是fMRI研究中最著名的算法。在这些方法中，使用最多的是层次和模糊聚类。层次聚类寻求基于聚集或分裂策略构建聚类的层次结构。虽然这种方法在存在呼吸或心脏噪声的情况下表现出良好的效果，但是当检查整个大脑的连通性时，其高计算复杂度是一个严重的限制。模糊c均值(FCM)的每个数据点对每个聚类都有一个隶属值，而不是像k均值一样完全属于一个聚类。这种算法通过更新成员资格和聚类中心直到收敛实现优。值得注意的是，鉴于MRI数据的非欧几里德性质，在基于FCM的算法中使用欧几里德距离可能会导致无效结果。有研究者将聚类算法的结果与基于分解的方法的结果进行了比较，并报告了高度的重叠。因此，未来的研究可能会更多地关注这些算法，并通过消除上述问题，在人类神经科学中获得更可接受的性能。

互信息算法（Mutual information , MI）

MI是一个信息论概念，它量化了两个随机变量之间的共享信息(无向)。等效地，MI是一种不基于模型的探索性技术，不需要任何关于变量之间连通性模式的先验假设，因此，它可以用于检测线性和非线性相关性。

图1.使用fMRI对功能连接和有效连接模式建模的现有方法的分类。每种识别的方法都可以用图来表示，其中节点对应于皮层、皮下区域和边缘表示(有向或无向)连接；因此，所有这些都可以用图论方法进一步检验。

 

有效连接

有效连接分析的主要目标是评估大脑网络神经元单元之间的因果相互作用。该领域的研究有助于研究者更好地理解神经元动力学的潜在机制。

 

基于模型的方法

格兰杰因果关系是最传统的基于模型的定向交互方法，可以轻松实现。然而，由于其建模中的基本假设，将格兰杰因果关系应用于fMRI数据时似乎有困难。分析有效连接的另外两种基于模型的方法是动态因果模型和结构方程模型。尽管这些方法提供了一致的解释，但它们高度依赖于先验知识，因此它们在rs-fMRI数据分析中的应用是有限的。

 

格兰杰因果关系（Granger casualty , GC）

GC的核心思想是，如果使用X和Y的历史比单独使用Y可以更好地预测Y，那么X是“格兰杰原因”。因此，来自一个脑区的过去数据可以帮助估计另一个脑区的当前状态。由于采样间隔和神经事件之间的时间不匹配，因果关系方法无法直接应用于fMRI信号，因为它会导致预测BOLD信号中的因果关系，而不是神经元反应。为了解决这个问题，通常通过对时间序列拟合线性向量自回归（VAR）来进行GC分析。但是，线性方法不适合在更高的时刻（例如方差）测试GC。非线性和非参数模型可以用于解决这个问题，但是一些因素可能会妨碍GC的神经解释性，例如低采样率，不同大脑区域HRF的潜伏期不匹配以及噪声的存在。虽然目前GC是控制相关混杂因素时分析fMRI信号的可行方法，但是在具体使用时还是需要小心的考虑一些相关的影响因素。

 

动态因果建模（Dynamic causal modeling , DCM）

DCM是基于一般的双线性状态方程，该方程量化了在预定刺激下一个节点的神经活动的变化如何受到另一个节点的激活的影响。该方程涉及多种信息，包括大脑区域之间的耦合、实验条件导致的耦合强度变化以及对一个区域的直接影响。DCM提供了一个强大的统计平台，可以估计大脑内部和外部连接的实验调制，并执行贝叶斯模型比较来选择最佳拟合模型。也许DCM最大的缺点是它不是探索性的，需要关于要实现的假设和模型规范的先验知识。然而，最近出现了使用事后分析以更探索性的方式比较多个模型的趋势，其中只有最大的模型被反转，而所有简化的模型将被快速搜索。有人认为GC和DCM在分析因果相互作用中发挥互补作用。事实上，GC可以一般地用于任何特定的时间序列，以识别神经元单元之间的耦合，从而有助于洞察人脑在不同情况下的动态行为。然后，人们可以继续以假设驱动的方式进行有效的连通性分析，以获得使用DCM对神经元相互作用的进一步解释。值得注意的是，虽然两者都建立在模型选择的基础上，但它们有一个根本的区别。DCM中的模型选择是基于所有模型之间的直接比较(Penny，2012)，而在GC中，这包括测试GC的存在，然后使用Akaike或贝叶斯信息标准选择VAR模型顺序。

 

探索性的方法

过去检测有效连接主要依赖于基于模型的方法，如GC或DCM。包括概率贝叶斯网络、马尔可夫模型和转移熵在内的探索性方法已被开发用于确定非线性形式的定向交互。由于其探索性，这些方法不需要关于连通性模式的先验假设，但对大多数方法来说，fMRI时间进程之间的滞后交互可能是一个共同的缺点。

 

贝叶斯网络（Bayesian network , BN）

贝叶斯网络是一种概率模型，非常适合于通过有向无环图来表示一组随机变量的条件依赖性。每条边表示两个变量(节点)之间的依赖关系，任何一对节点之间缺乏联系都反映了条件独立性。每个节点都有一个概率分布:在根节点，这是先验概率，而在子节点，这是条件概率。高斯BN和离散动态BN是该领域最常用的技术。由于高斯BN的静态性质，它们不能明确地模拟大脑不同部位的多个过程之间的时间相互作用。与高斯BN相比，离散动态BN不受线性假设的限制，它可以通过一阶马尔可夫链对时间过程进行建模。然而，离散动态BN节点中多项式分布的存在导致了数据的离散化，导致了巨大的信息损失。为了克服这两种方法的主要局限性，有研究者提出了一种基于一阶线性动态系统的高斯方法。

 

转移熵（Transfer entropy , TE）

TE是一种基于信息论的测量联合过程之间信息传递的非参数方法。由于其非线性性质，即使两个fMRI信号之间存在广泛的相互作用延迟，该方法也能够正确检测方向连通性。虽然对于高斯变量，TE和GC是相对等价的，但是对于高模型阶数和更大节点数，TE需要的计算时间比GC少得多。此外，TE并不假设任何特定的模型作为相互作用的基础，因此，与GC或其他基于模型的方法相比，TE对所有顺序相关性的敏感性成为探索性分析的特权。然而，与基于模型的方法相反，由于其普遍性，在功能连接分析中更难解释这一测量。

 

图论:将大脑作为一个大型复杂网络的分析

图论和网络分析的第一次应用可以追溯到1736年，当时Leonhard Euler解决了Königsberg Bridge问题。就这一点而言，一个图由一组有限的顶点(或节点)组成，这些顶点通过称为边(或弧)的链接连接在一起。随着电路和化学结构在其早期应用中出现有希望的结果，图论现在在解决其他学科中的大量实际问题方面变得有影响力，例如运输系统、社交网络、大数据环境、物联网、电力基础设施和生物神经网络。

使用图论的复杂脑网络研究的转折点可以追溯到“人类连接体”的引入。在图论中，元素为零或非零的N×N邻接矩阵(也称为连接矩阵)表示具有N个节点的网络的顶点之间不存在或存在关系。通过从该矩阵中提取不同的指标，可以获得所需图(例如，人脑网络)的拓扑分析。基于顶点之间的链接是否携带方向信息(例如，因果交互)，脑图可以被分类为有向或无向(图2)。到目前为止，由于定向网络推理的技术限制，大多数人脑研究都致力于无向网络。根据顶点之间的链接是否可以取不同的值，脑图也可以分为加权的或二进制的(图2)。例如，在通过DTI获得的脑白质解剖网络中可以使用各种信息获得加权网络，例如纤维数量、纤维长度和分数各向异性。

 

 

图2. 网络可以设计为二进制（A）或加权（B）图，并且可以表示不同区域之间的因果效应（C，D）的方向。

 

许多基于社会、生物和地球科学的网络有一个非常引人注目的组织，称为“小世界”架构，这使得它们即可以具有规则网络的特点，也具有随机网络的特点（图4C）。小世界网络表示网络中每对节点之间使用最小边数的最短路径。在小世界网络中，聚类系数高，平均路径长度短。这两个特征是满足资源成本最小化和网络成分之间信息流最大化之间平衡的自然过程的结果。有研究者详细解释了为什么人脑网络具有小世界架构。解剖学上相邻的大脑区域之间的代谢和连线成本低于远处的大脑区域。理论上，大脑区域更容易与邻近区域相互作用，以降低整体代谢成本，同时它们之间需要有少量的长距离连接，以加速数据传输。与理论研究一致，经验研究也证明了在人脑网络中过多的短连接中，少数长连接是分散的。

图论在神经科学研究中的主要能力通常是在构建了一个功能性的大脑网络之后才显现出来的。可以使用几个指标来评估不同网络的拓扑模式，例如：聚类系数、模块化、平均路径、小世界性、分类性和节点中心性。一般来说，人们不能说哪些测量方法更适合研究大脑网络，但鉴于人脑的复杂结构，能够代表大脑网络小世界特性的测量方法非常重要。这一关键特性是在中枢(即网络中高度连接的节点)的帮助下产生的，导致了局部聚类方法的出现。

利用fMRI构建功能性脑网络

在图3中说明了在图论分析中从fMRI中提取复杂网络的主要步骤。最初，对采集的功能磁共振成像数据进行许多预处理步骤，包括切片之间的时间校正、重新对准、图像配准、基于分割的归一化和空间平滑。需要注意的是预处理步骤的选择和顺序可能会影响最终图指标测量的范围。然后，为了探索大规模的大脑网络，应用了适当的分割方案，例如解剖学自动标记图谱，将整个大脑划分为几个皮质和皮质下的解剖单元。然后通过平均该特定区域内的所有体素的时间进程平均作为该脑区的时间序列。接下来，执行在前面部分中回顾的连通性方法之一，诸如相关分析，以确定大脑不同脑区间的时间序列的成对关联。然后通过对相关矩阵的值进行阈值处理来获得二进制连通性矩阵(即邻接矩阵)。最后，可以使用大脑连接工具箱获得表征大脑网络连接的局部和整体架构的关键拓扑属性。

图3. 基于fMRI数据的脑网络结构示意图和图论分析。

在处理(B)原始fMRI数据(A)并将大脑划分成不同的区块(C)之后，从每个区域(D)提取几个时间进程，以便它们可以创建相关矩阵(E)。为了降低复杂度和增强视觉理解，分别构造了二元相关矩阵(F)和相应的功能脑网络(G)。最后，通过量化一组拓扑测量，对大脑的连通性网络(H)执行图形分析。

 

图指标的计算（Computation of Graph Measures）

最常用的表征功能性脑网络的图指标分为两大类：整体属性和局部属性。这些标准大多适用于任何类型的二进制、加权和定向网络。

全局属性

全局指标主要旨在揭示:(a)功能分离；(b)大脑网络内信息流的功能整合；(c)小世界属性和(d)网络抗故障能力。功能分离指的是网络元素形成专门社区的程度，而整合提供了对整体信息通信效率的洞察或组合分布式信息的能力。聚类系数和模块性是量化脑网络中拓扑隔离特性的最常见的指标(图4A)。在脑网络中，解剖上相邻或功能上相连的区域通常被认为是模块。各种研究表明，基于模块化结构的网络通常反映了小世界网络的特性。另一方面，功能整合通常由量化全球信息整合能力的特征路径长度来衡量(图4B)。小世界属性显示了网络分离和整合之间的最佳平衡(图4C)。网络的同配性指数衡量了当网络中主要成分受到破坏时的网络弹性，这是网络科学中最重要的问题之一，它反映出网络抗干扰的能力(图4D)。

图4. 图论的全局指标。

(A)群集系数，量化给定节点的多少邻居是互连的，并测量局部群集(即，节点的邻居可以构建完整图的程度)；模块性，其与称为模块的节点集群相关，表示在群集内具有密集的互连性，但是在不同群集中的节点之间具有稀疏连接。一方面，某一模块内的密集通信增加了局部分块的能力，从而提高了该模块的信息传输效率。另一方面，不同模块之间的一些连接整合了全脑的信息流，这与图中的平均路径长度的减少相关联；

(B)整合指标包括特征路径长度，该指标测量信息传输的潜力，被确定为跨越所有节点对的平均最短路径长度。

(C)规则网络(左)表现出高的聚类系数和长的平均路径长度，而随机网络(右)表现出低的聚类系数和短的平均路径长度。小世界网络(中间)显示出了规则网络和随机网络之间的中间平衡(即，它们由许多短距离链路和几个长距离链路组成)，反映了高聚类系数和短路径长度。

(D)同配性指数衡量网络在其主要成分(即，其顶点和边)中能够抵抗故障的程度。值得注意的是，当特定中枢崩溃时，分类网络中的中枢之间的通信会覆盖彼此的活动，但是由于易受攻击的中枢的存在，非分类网络中的性能也将急剧下降。

 

局部属性

在网络科学中，中枢是指具有高节点中心性的节点，因此会深刻影响网络拓扑。网络的枢纽节点根据各自定义的参与系数的高低分为两类:枢纽节点和局部中枢（provincial）节点。枢纽节点倾向于互连不同模块之间的节点，而局部中枢节点负责链接同一模块中的节点(图5A)。

检测网络中的中枢节点最简单的方法是计算节点度，即计算连接到每个节点的边。此外，绘制某个网络的度（degree）分布P(K)提供了关于该网络中是否存在枢纽的有价值的信息，例如，无标度网络中多个高度节点的存在伴随着幂律分布。此外，用于衡量节点中心性的其他常用指标包括：节点中介性、接近中心性、特征向量中心性、参与系数和PageRank（网络的一个算法）(图5B)。

图5. 网络中心的基本概念。

(A)中枢是指具有高度节点中心性的节点，可以使用不同的衡量标准进行识别。

(B)度中心性定义为节点的邻居数。中介数中心性通过计算网络中包含给定节点的所有最短路径的比率来衡量节点在独立群集之间充当桥梁的角色。接近中心性量化了连通图中的给定节点访问所有其他节点的速度，因此节点越中心，它与所有其他节点的距离就越近。特征向量中心性是考虑节点连接的中心性的自参考度量，因此连接到中心节点会依次增加一个节点的中心性；红色节点比灰色节点更中心，尽管它们的度数相等。节点的参与系数表示其连接在不同模块之间的分布。PageRank是特征向量中心性的变体，Google搜索使用它来确定页面的重要性；无向图的PageRank在统计上类似于度中心性，但它们通常是不同的。注意，在所有情况下节点的大小都与节点度成正比，并且红色节点(特征值中心性除外)相对于相应的中心性定义是最中心的，即使它们的度很低。

 

结果

       根据Prisma指南，图6显示了确定、筛选和选择纳入本综述的研究的摘要。

图6. 本文中使用的方法和选择过程的流程图。

所有研究的研究特征样本大小从5到763名参与者不等。在所有研究样本中，参与者的平均值、模式、中位数和标准差分别为116.73、40、60和158.87。纳入的研究发表于1998年至2018年，并组织成三个分类法(图7)。

 

图7. 纳入研究的分类

使用Cochrane Collaboration工具评估每个试验中的偏差风险(图8)。这些文章被分类为：(A)低偏差风险，(B)高偏差风险，或(C)每个领域的不清楚的偏差风险。

图8. 使用Cochrane Collaboration的评估偏差风险。

为了观察主题的演变，图9显示了每年审查的出版物的数量。这个数字说明了研究人员对人类连接组研究的特别关注，特别是自2009年以来，图论分析在复杂大脑连接的拓扑探索中表现出很强的新兴作用。大多数文章集中在2009年至2018年之间(92%的入选出版物)，预计未来几年这一数字将大幅增加。人类连接体项目(HCP)于2009年在美国国立卫生研究院的赞助下启动，这与这些发现是一致的。

图9. 每年论文选集(出版趋势)。

 

图10显示了顶级关键字的Pareto分析。受益于图论的功能磁共振研究：

(a)大多在静息态下进行，而不是在实验任务中进行，这符合HPC的说法；

(b)更多地关注功能连接而不是有效连接；

(c)认为小世界属性在构建人脑架构中起着关键作用。

图10. 热门关键词的Pareto分析。fMRI, 功能磁共振成像; DMN, 默认模式网络; ADHD, 注意力缺陷/多动障碍; MCI, 轻度认知障碍; SVM, 支持向量机; ICA, 独立成分分析。

 

图11显示了示例中的引用分析。样本中被引用最多的作者是Olaf Sporns、Karl Friston、Yong He和Edward T Bullmore，分别有17、15、14和13篇参考文献。

图11. 参考文献的作者频次。

 

讨论

图论的认知和行为应用

最近在神经成像方面的进展与图论方法相结合，为从区域间大脑相互作用的角度研究人类认知和行为的神经机制开辟了新的途径。认知包括通过思维、经验和感官进行知识同化和整合的一系列神经活动。认知包含：注意力、理解、记忆、决策、推理、判断和执行功能的表现。

1.人类智能和大脑拓扑

人类智能是指人类认知的奇妙而微妙的功能，其一般特征是复杂的推理、概念思维和快速的从经验中学习。对脑成像研究的早期综述已经将人类智力与空间分布区域的结构和功能联系起来，表明几个区域之间相互作用的可能重要性，特别是在额叶和顶叶区域。最近，许多研究集中于描述一般智力个体差异的内在功能网络中一般智力能力和小世界特征之间的关系。根据这些研究，更好的智力表现与更短的特征路径长度、中枢区域在突显网络中的节点中心性以及额叶和顶叶区域之间的功能整合效率有关。通过对rs-fMRI数据的分析，有研究发现智商与注意相关网络中的节点属性正相关，与默认模式、情绪和语言系统中的节点属性负相关。然而，尽管这些发现表明，一般智力受到空间分布区域的功能整合的深刻影响，但它们不能提供足够的信息来说明人类的智力表现是否以及如何与大脑的模块化结构相关联。为了解决这个问题，有研究者提出，智力涉及不同大脑模块内部和之间(特别是在顶叶和额叶区域)功能连接的节点特征，而不是整体模块化属性或不同节点类型的全脑比率。

 

2.生命周期中的拓扑变化

从出生到成年，人类大脑在一生中经历了显著的功能变化。为了模拟功能性连接体的生命轨迹，多项研究通过rs-fMRI在主要位于默认模式、注意、感觉运动和视觉区域的高度连接中枢节点检测到了与年龄相关的显著变化。他们中的大多数人还报告说，在健康受试者成年之前，局部效率和富人俱乐部系数（club coefficient）(衡量连接良好的节点之间相互连接程度的指标)是递增的，然后随着年龄的增长而下降，但除了出生后的最初几年，全局效率在整个生命周期内几乎保持不变。

此外，长连接和短连接之间的反向变化轨迹表明，随着年龄的增长，大脑功能网络会不断重组，从而导致个体一生中显著的行为和认知差异。关于模块化，有些不同的发现。一些人认为，在大脑发育和衰老期间，模块化几乎没有变化，而另一些人报告了线性下降趋势。在这方面，结合其他功能神经成像技术，以及进行结构功能研究，将有助于阐明发育阶段认知和行为差异的神经基础。

 

3.工作记忆性能和网络效率

工作记忆是一种临时存储和操作信息的心理过程，这些信息是执行推理和决策等复杂认知任务所必需的。Stanley等人(2015)在n-back实验中，通过量化他们大脑网络的局部和全局测量，比较了年轻人和老年人工作记忆的功能。他们证明，在两组中，局部效率越低，工作记忆的表现就越好。相反，在年轻人中，整体网络效率与工作记忆能力正相关，但在老年人中略有缺陷。Markett等人(2018)为了证明右侧顶内沟是对工作记忆负荷的操作作出反应的区域，利用rs-fMRI表明该区域的中心性指标与工作记忆容量呈负相关。在另一项fMRI研究中，龚等人(2016)通过测试工作记忆(中央执行)和注意力相关(突显)神经网络的整合，分析了从动作视频游戏中主动学习如何影响大脑的神经可塑性。通过评估高级玩家和业余玩家之间的图论特性，他们发现长期的游戏能够增强工作记忆和注意力系统之间的功能整合。

 

4.认知负荷对大脑模块化的影响

近十年来，不同认知任务下的人脑拓扑结构的动态变化研究引起了广泛关注。研究者认为，功能性脑网络在保持模块化结构的同时，也能够灵活地适应认知需求。在动态变化过程中，拥有多个连接器(内部模块)枢纽的顶叶和额叶大脑区域被识别为通过调节其全脑连接在认知过程中发挥关键作用。例如，在工作记忆任务中认知负荷的强化与大脑网络不同模块之间的整合增强相关。此外，额叶区域的灵活性和模块间整合与工作记忆任务的高绩效相关。

在精神状态分析方面，值得注意的研究表明，通过比较经历非快速眼动睡眠和清醒状态的个体的功能性脑网络，模块化与意识水平负相关。所有这些发现的共同点是，认知负荷或意识水平的增加会带来神经网络更大的全局整合(即减少模块化系数)。然而，还需要进一步的研究来证明这一说法的可靠性。

 

5.默认网络在行为表现中的作用

利用fMRI数据比较认知任务和静止状态下的大脑拓扑变化，有助于识别影响人类行为表现的区域。Desalvo等人(2014)使用了一种基于图表的方法来探索与休息相比，健康参与者在做语义决策时大脑功能组织的变化。他们观察到，差异通常与语言相关区域和DMN区域有关。更重要的是，他们发现在决策过程中，这些区域的内部模块间的交流更频繁(例如，分布式连接的减少)，而内部模块间的交流在静止状态下更频繁。此外，Lin等人(2016)分析了健康受试者在休息时和进行注意任务时，认知行为是否与DMN的功能连通性相关。通过量化DMN内的静态和动态节点特性，他们揭示了默认网络，特别是后扣带区域，对人类认知表现的重要性。最后，Sadaghiani等人(2015)通过一个连续的听觉检测任务，研究了基线连通性模式的持续改变与行为表现之间的关系。有趣的是，他们的结果表明，与听觉命中和无任务休息相比，在未命中前模块性(即提高集成效率)有所降低，并且主要在DMN区域和视觉网络中。这些发现增强了我们对DMN在休息和任务中的行为表现中的关键作用的理解;然而，在更复杂的认知任务中，如推理和执行功能，它与其他大脑区域的联系还需要进一步研究。

 

神经和精神疾病中大脑网络的紊乱

由局部但相互联系的特殊区域组成的大脑连接的断开会导致功能障碍，与非典型的脑分布区域整合有关。Catani和Ffytche(2005)提出了大脑网络失连接带来的症状，并指出许多神经障碍可以通过这些综合征来解释，这与神经病学和精神病学先驱Meynert、Wernicke和Dejerine的研究一致。复杂大脑网络领域的研究已经证明，使用rs-fMRI分析网络属性和从大脑拓扑中获得的指标可以帮助神经学家区分精神障碍患者组和对照组。下面将讨论一些使用图论研究常见神经系统疾病的研究，包括：癫痫、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化症(MS)、自闭症谱系障碍(ASD)和注意缺陷/多动障碍(ADHD)。然而，在近期的图论文献中也发现了其他精神障碍的特征，包括精神分裂症、帕金森病、失眠、重度抑郁症、强迫症(OCD)、边缘性人格障碍(BPD)和双相情感障碍等，但是这些疾病方面的图论研究贡献还较小，因此本文中没有涉及。

1.癫痫

癫痫是一种慢性神经系统疾病，伴有大脑活动异常，导致反复发作和偶尔失去意识。颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy, TLE)是一种最常见的癫痫形式，伴有部分癫痫发作。在两项使用网络分析的有趣的rs-fMRI研究中，Vytvarova等人(2017)和Dong等人(2016)描述了基底神经节丘脑皮层回路对TLE中全脑功能连接的贡献。虽然检测和清除致痫性病变区域对于消除癫痫发作是必要的，但许多研究表明，癫痫发作源于致痫网络的异常，而不是病变;因此，40%的癫痫手术患者在5年内癫痫复发(Spencer, 2002)。因此，应用图论，结合临床放射学发现，有助于更好地理解局灶性癫痫(尤其是TLE)认知下降背后的网络机制，并提供有前景的诊断生物标志物。

Vlooswijk等人使用rs-fMRI检查了TLE患者的小世界属性。与健康受试者相比，他们发现癫痫患者的局部网络连接和全局连接都出现了中断。他们证实了癫痫患者的认知能力分数和脑网络信息处理表现之间的联系。其他实验也表明了平均路径长度和认知能力之间的相关性。综上所述，这些结果支持了局域性癫痫不是由于脑网络的局部中断造成，而是由于脑网络的整体变化导致了认知障碍产生这一假设。除了TLE之外，其他类型的癫痫如儿童缺位癫痫(CAE)和睡眠相关超运动癫痫(SHE)最近也被进行了研究。CAE是一种常见的全身性癫痫综合征，其特征是突然发生的意识严重损害，但不丧失身体张力，出现在其他健康的学龄儿童中。Wang et al.(2017)比较了CAE患者与健康对照组的中心性指标，并假设CAE患者DMN和丘脑内的枢纽节点明显受损。在其他工作中，Evangelisti等人(2018)也发现了患者主要在基底神经节和边缘系统发生的拓扑改变。

 

2.阿兹海默症

AD是一种慢性进行性的神经退行性疾病，导致大脑记忆和认知功能缺失。AD可以被描述为一种网络连接断开的综合征，因为患者的大脑结构和功能连接结构发生了改变。自然衰老与一些认知能力下降有关，但如果这种低效率在一个人的大脑中恶化，一个人可能会经历轻度认知障碍(MCI)，这是年龄相关的认知能力下降和痴呆之间的中间阶段。统计调查报告，65岁以上的成年人中有15%经历过遗忘型MCI(遗忘型MCI或非遗忘型MCI)，其中超过一半的病例在5年内转变为痴呆。在MCI患者中早期发现AD可以通过疾病治疗预防这些损害的进一步发展。幸运的是，图论和rs-fMRI的结合已经能够作为这种疾病的生物标志物之一，从而揭示在AD症状出现之前就存在大规模的网络连接的断开。

通过检查大脑网络在功能连接上的特征，研究人员得出结论，AD患者表现出特定的中枢脑区的退化，聚类系数降低，路径长度非常接近随机网络的值。此外，其他研究显示，AD中的认知障碍与模块互联能力薄弱、枢纽破坏以及默认网络的显著改变有关。与这些发现同时出现的是长距离功能连接的全球减少，尤其是额叶和脑尾区之间的连接。总的来说，AD患者脑功能结构的退化和随机化，显示了全脑信息整合的巨大损失。这些结果与前后断开现象及其在AD中的作用高度相关。

此外，作者将图论方法与先进的机器学习方法(此处为支持向量机)相结合，利用rs-fMRI对AD患者进行脑功能改变和分类。此外，通过对由MCI转换为AD (MCI转换)和稳定MCI (MCI非转换)的MCI个体的大脑网络进行统计分析，他们确定了这种转换的基础区域。综上所述，这些论文突出了基于rs-fMRI连接分析，显示出了将图论与机器学习相结合用于AD早期检测的有效性。

 

3.多发性硬化症

多发性硬化是一种慢性、退行性、异质性的中枢神经系统的免疫性疾病，可导致身体、精神或精神方面的问题。MS的功能恢复是通过再髓鞘化和功能重组来修复损伤而实现的，这是该疾病的显著特征。MS中基于图论的功能连通性研究大多是对rs-fMRI数据的分析。在其中一项研究中，Schoonheim等人(2014)使用特征向量中心性映射(ECM，也翻译为特征向量中心度算法,特征向量中心度算法是一个用来度量节点之间的传递影响和连通性的算法

      特征向量中心度算法是第一个考虑节点传递影响的中心度测量方法（而不是考虑节点的直接重要性)，根据网络的连通模式对感兴趣的大脑区域进行了分类，并报告了特定区域中心性的MS相关差异。因此，感觉运动区和腹侧流的ECM值降低与临床残疾有关。相比之下，丘脑和后扣带回的中心性增强，以及与低中心性区域的连接性增强。

在另外两项研究中，Shu et al.(2016)和Liu et al.(2017)比较了临床孤立综合征个体(即MS早期)和MS患者的功能连接体的拓扑变化。他们的图论分析结果显示，网络组织的紊乱在MS早期就出现了，其程度相对于MS较轻，而且网络改变的程度仅与MS患者的认知障碍和身体残疾相关。Eijlers等人(2017)试图证明功能网络层次的异常如何与多发性硬化症患者的认知障碍相关，患者被分为三类:认知受损、轻度认知受损和认知保留。度中心指标显示，三组患者的枕区、感觉运动区和海马区都比健康对照组的中心性差，而认知障碍患者与其他组相比，在构成DMN的区域中出现了广泛的中心性增长。度中心指标的结果发现，三组患者的枕区、感觉运动区和海马区都比健康对照组的中心性差，而认知障碍患者与其他组相比，在构成DMN的区域中出现了广泛的中心性增长。他们的结果可以被解释为反映了认知受损患者功能网络的标志性改变，DMN的相对重要性(中心性)增加了。总之，在感觉运动、扣带和额颞叶皮层以及丘脑中观察到脑网络拓扑参数的重大变化。丘脑通常被认为是几个皮层和皮层下区域之间的中继器官，参与多种神经功能，如运动、感觉、综合和更高的皮层功能。因此，丘脑变性可能导致MS患者的认知功能障碍和身体残疾，甚至在疾病的早期阶段这种影响就已经出现。

 

4.自闭症谱系障碍

ASD是一种复杂的神经发育障碍，其特征是沟通和行为困难。在过去的十年中，ASD的日益流行强调了医学评估的必要性，以确定这种疾病的症状和体征。然而，由于症状和神经生物学特性的不确定性，孤独症筛查可能面临挑战，因为这些特异性会导致自闭症患者的神经基础有很大的异质性。在自闭症的神经生物学研究中，基于图论的rs-fMRI研究对自闭症探索的贡献是可观的。Rudie等人(2013)和Keown等人(2017)比较了ASD患者和健康对照组的脑拓扑结构。他们得出的结论是：ASD的模块性、聚类系数和局部效率相对降低(即特定模块内信息传输效率低)，而全局通信效率提高(平均路径长度变短)。再如Redcay et al.(2013)通过分析青少年ASD的前额脑区，观察到间性中心性和局部连接增加。ASD中枢纽节点的结构发生了显著变化。总之，在局部和全局指标中都报告了自闭症大脑功能结构的异常。考虑到受试者之间局部参数差异巨大，这些局部参数是否可以单独作为ASD筛查的生物标志物尚不清楚。为了回答这个问题，Sadeghi等人(2017)研究了从rsfMRI数据中提取的局部全局指标，发现只有局部指标存在显著差异。

 

5.注意缺陷/多动症

全球大约有3%的儿童患有多动症。Wang et al.(2009)率先利用rs-fMRI图论方法，探索了ADHD患者和健康对照组全脑功能网络的连通模式。他们的研究发现两组的功能性网络都表现出小世界属性。然而，相对于健康受试者，ADHD患儿的大脑网络的局部效率更高，但全局效率有下降的趋势，表明该病理中全脑功能网络发育迟缓。此外，Wang et al.(2009)通过对节点指标的测试，发现前额叶内侧、颞叶和枕叶皮质等区域的节点效率出现了区域性的降低，而额下回的节点效率则比对照组更高。

结构MRI研究以及青少年ADHD的默认网络连接也进一步报道了ADHD青年大脑结构和功能的成熟延迟。考虑到最近在多动症青少年中观察到的大脑半球间不对称模式存在显著差异，大脑半球间成熟率的差异也可能是多动症大脑的特征。Fair等人(2010)通过rs-fMRI分析，详细研究了DMN的区域间连接模式，并注意到与健康对照相比，ADHD儿童的前后连接有所下降。在另一项研究中，Fair et al.(2013)对有两种不同ADH表现，即注意力不集中和合并表现的儿童的功能网络使用程度指数进行了区域连通性分析。虽然两种亚型表现出一些重叠(尤其是在感觉运动网络中)，但合并的ADHD在中线DMN成分中表现出非典型模式，而注意力不集中的ADHD在背外侧前额叶皮层和小脑中表现出非典型连通性。与ADHD儿童的研究结果相反，Cocchi等人(2012)并未发现与健康对照组相比，成人ADHD全脑功能网络的整体特征有任何显著变化。

除了对特定脑区的研究外，Tomasi和Volkow(2012)从ADHD-200数据库中计算了ADHD儿童和健康对照组所有大脑体素的皮尔森相关性。然后根据解剖距离将连接系数分为长程和短程，构建相应的功能连通性密度。他们发现多动症儿童在DMN、背侧注意网络和小脑中有较弱的相互连接(长期和短期)，而在奖励网络中有较强的短距离连接(腹侧纹状体和眶额皮层)。应用非负矩阵分解的研究也报道了ADHD患者DMN的改变。在另一项研究中，Di Martino等人(2013)在ADHD和ASD组的楔前叶中观察到类似的中心性异常，而ADHD患者在右侧纹状体/大脑皮层中表现出更高程度的中心性。最后，Colby等人(2012)提出了一种结合基于功能和结构的图形特征以及人口统计信息的机器学习方法，用于预测ADHD-200数据库中健康儿童的ADHD患者状态。

通过对上述研究结果的解读，可以得出ADHD儿童的功能连接体具有网络配置正则化的倾向，而ADHD成人在整体结构上与健康个体没有显著差异。同时，在儿童ADHD和成人ADHD中，尤其是在注意力、默认模式、感觉运动、纹状体和小脑网络中，都发现了不同脑区节点属性的变化。

 

未来的挑战和方向

总的来说，采用图论方法的实验在不同疾病的神经基础上较为一致的结论表明，这一方法很有希望在未来的fMRI研究中建立一个全面和可持续的模型。然而，有时很难整合所有病理脑网络的研究结果，因为当影响实验的因素不同时，结果并不一致。例如，患者的人口学因素(如年龄、性别、文化程度等)、疾病特异性特征(如病程、病程、严重程度、残疾程度等)、样本量、网络结构等在各个研究中存在很大差异。以网络构建为例，忽略连通性矩阵中的负项很可能导致有价值信息的丢失(Shu et al.， 2016)。为了克服这些异质性并提高研究结果的可靠性，可以在各个研究之间进行更一致的比较。此外，还有一些脑图像库用于大脑网络连接性领域的成对研究，可以通过基于图论的各种工具进行探索。

虽然计算方法在fMRI分析中的重要性在过去十年中已经很明显，但它并不总是与fMRI数据的丰富性相匹配。早期的方法大多忽略了预测模型的能力，以更好地理解神经表征的分布式和动态性质。最近，一些理论驱动的技术开始强调机器学习、算法优化和并行计算在fMRI分析中的突出作用。因此，采用现代技术：如多体素模式分析(MVPA)、卷积神经网络(CNN)、生成模型和实时分析，然后将它们与图论概念相结合，可能会开启新的实验方法，改变我们对人脑网络复杂特性的理解。

图论研究中的另一个挑战是，如何在定义网络节点和构建大脑网络时达成共识(Hayasaka and Laurienti, 2010)。不同的分割方法会导致人脑网络的拓扑性质不同，其结果取决于网络的分辨率。然而，为了更好地洞察，人们可以通过在不同空间尺度上应用多个分割方案，特别是那些高分辨率的方案，来评估主要发现的再现性。此外，节点脑区的规范性在发展研究中是极其重要的，因为在一个样本中可能存在节点不同的情况，这可能会扭曲大脑网络。因此，保证脑连通性研究中图分析可靠性的一个基本条件是网络节点的精确定义，这需要采用适当的分割策略。

除此以外，尽管结构通路被认为是功能连接模式的基础，但目前的发现表明功能和结构组织中的拓扑特性之间不存在一一对应的关系。例如，在一些神经系统疾病如精神分裂症中，小世界网络异常甚至可能在功能和结构组织上显示出相反的方向。关于这个问题，van den Heuvel等人在几个精神分裂症功能研究中发现了局部效率和脑网络模块化的降低但全局效率提高的证据。然而，他们对结构研究的回顾却发现了相互矛盾的结果，例如，在网络一体化和全脑效率降低的同时，脑网络模块化却出现了提升。此外，Shu等人(2016)联合使用DTI和rs-fMRI检测了MS和MS患者早期的结构和功能中断，发现在MS早期表现出结构变化，而在此阶段功能模式保持稳定。因此，需要对结构-功能关系的深入研究来帮助阐明这些研究中发现的功能和结构图论指标的偏差，为以后的工作提供帮助。

 

总结：

在本文中，作者们首先讨论了使用fMRI发现人脑网络中功能和有效连接性的计算方法的深入描述。在讨论每种方法时，强调了它们的优点和潜在的缺点。然后，作为本文的重点，介绍了复杂大脑网络连接模式的图论分析及其在神经科学中的应用。大脑网络拓扑结构被认为对认知表现、行为变异、实验任务和神经紊乱(如癫痫、阿尔茨海默病、多发性硬化症、自闭症和注意缺陷/多动障碍)具有敏感的测量能力。图论度量，如节点度、聚类系数、平均路径长度、中心节点、中心性、模块化、鲁棒性和协调性，可以被用来检测大脑网络的拓扑模式，反映认知和行为表现。但是，当前人类神经科学中的图论分析仍然面临着许多尚未解决的问题，也限制了对这些方面的解释和应用。例如结果的异质性、对脑区的分割策略、由于噪声导致的脑图统计的变异性、缺乏对结构-功能关系的关注、忽视网络密度和连接强度的变化以及脑网络的动态性。在未来的研究中解决这些局限性将有助于我们加深对人脑功能神经网络的理解。

 

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