ZT:肿瘤临床试验终点

到肿瘤临床研究，就不得不说临床试验终点（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 还有 DFS、TTP、TTF……不同的终点服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小，如以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的 ORR。在随后的数十年中，人们逐渐认识到有效的研究应该评价药物是否让患者得到临床获益，如生存期延长、症状改善、生活质量提高等。

这些终点可能不像血压、血细胞计数等那些经过充分验证的指标，但也可合理预测临床获益。临床试验需确证某药物的实际临床获益，才能获得国家食品药品监督管理局的批准。如果不能，则不得上市或需撤出市场。

可以这么说，支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标，临床的获益决定了能不能获批。

让我们一起来看看常用的 OS、PFS、DFS、TTP、TTF、ORR 都有什么区别以及优缺点。

总生存（Overall survival，OS）

定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间

被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分时，它通常是首选终点。

最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。

缺点也是有的，大型试验随访期较长，所以在 临床试验中常常会用到 5 年生存率，即——某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。

肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。所以以 5 年为节点，这是有一定科学性的。当然，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。

除了 OS 外，其余的终点都是要基于肿瘤测量的。不同的肿瘤试验，肿瘤测量的精确性有较大差异，这就要求研究者充分评估获益和偏倚。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。

客观缓解率（ Objective Response Rate，ORR）

定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。

缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，在单臂试验中进行评价。

ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义，评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤），不包括疾病稳定——肿瘤缩小是直接疗效，疾病稳定是疾病的自然进程。

无进展生存期（progression-free survival，PFS）

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间

与 OS 相比，增加了「发生恶化」这一节点，而「发生恶化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效 / 风险。

而正因为增加了「发生恶化」这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。

PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与 OS 有更好的相关性。然而，如果评估 PFS 的过程中，发现大部分患者不是死于肿瘤，而是其他疾病，这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的另一个评估指标——TTP。

疾病进展时间（time to progress，TTP）

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（进展前）死亡之间的时间

TTP 主要记录疾病「恶化」，不包括「死亡」，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。此外，如果多重治疗，存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。

TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。

存在的问题就是，如果受试者在恶化前就已经死亡，那么一定观察不到他的 TTP，这时记录的 TTP 是不完整的，统计学上叫做 censoring（删失），这对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定比较困难。

此外，由于多数临床试验不是双盲设计，这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。而患者的随访存在难度：需要确定所有部位的病变，随访时间和间隔不同，TTP 就会存在差异，而多大的差异才能决定临床意义难以确定。

可见，TTP 在预测临床获益差于 PFS，存在多个问题，而且还也需要对「进展」进行明确的定义和评估。

无病生存期（Disease-free survival，DFS）

定义为：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间

DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究，目前是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。

疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。

治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）

定义为：由随机化开始至「退出试验」，退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。

由于不单单展现药物疗效，因而不建议用于疗效确认性试验。TTF 的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。

作者：为你写实
链接：http://radiol.dxy.cn/article/498167
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