2021-09-20

Sci Adv | 中性粒细胞和巨噬细胞协同捕捉和杀死细菌

原创 图灵基因 图灵基因 今天

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研究发现，就像蜘蛛捕捉猎物一样，免疫系统的中性粒细胞和巨噬细胞可以协同捕捉和“吃掉”细菌。Vanderbilt感染、免疫学和炎症研究所的研究人员希望，新发现的抗菌机制能够激发针对金黄色葡萄球菌和其他细胞外细菌病原体的新的抗毒力策略。

众所周知，中性粒细胞——迁移到感染部位的第一反应免疫细胞——可以自我毁灭并释放它们的蛋白质和DNA内容，以产生中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。由博士后研究员Andrew Monteith博士领导的这项新研究发现，NETs可以增强巨噬细胞的杀菌能力。“中性粒细胞产生固定细菌的蜘蛛网，而巨噬细胞是吞噬和杀死细菌的蜘蛛。”Ernest W.Goodpasure病理学、微生物学和免疫学教授、Vanderbilt感染、免疫学和炎症研究所所长Eric Skaar博士说。Skaar是该团队在《Science Advances》上发表的研究报告的通讯作者，该研究报告的标题为“Neutrophil extracellular traps enhance macrophage killing of bacterial pathogens”。

金黄色葡萄球菌（“staph”）细菌，尤其是抗生素耐药型细菌，是医院获得性感染、感染性心脏病以及形成脓液的皮肤和软组织感染的主要原因。作者指出，革兰氏阳性菌是引起血液感染的第二大原因。

中性粒细胞和巨噬细胞都是以摄取细菌和产生抗菌肽（AMP）、活性氧和其他酶来对抗感染而闻名的吞噬细胞。Skaar说，NET生成（NETosis）被认为是程序性细胞死亡的一种形式，是一种最近发现的中性粒细胞抗菌策略。释放出的中性粒细胞 DNA 会形成一个粘性陷阱，其中还布满了抗菌肽。

“专业的吞噬细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞（Mφs），拥有一系列对对抗细菌病原体至关重要的抗菌过程。”研究小组写道，“在感染过程中，中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用通过产生活性氧 (ROS) 来启动细菌杀伤……此外，中性粒细胞通过一种称为网状细胞增生（NETosis）的过程分泌由嵌有AMPs的DNA组成的网状物来对抗细胞外病原体。”

研究小组补充说，巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的先天免疫反应也至关重要，并且在将病原体内化后激发其大部分抗菌活性。他们解释说：“在吞噬作用之后，Mφs产生ROS和活性氮物质，动员过渡金属，并酸化吞噬体以激活水解酶，从而使病原体中毒。”然而，尽管有这些抗菌功能，“Mφs不能有效地单独根除内在的金黄色葡萄球菌。”他们继续说道。虽然已知中性粒细胞可以协同增强巨噬细胞的抗菌功能，但大多数涉及金黄色葡萄球菌的宿主——病原体相互作用研究都是使用分离的免疫细胞或缺乏成熟Mφs的全血进行评估的。“定义中性粒细胞和Mφs如何协同对抗金黄色葡萄球菌将有助于定义对金黄色葡萄球菌的有效先天免疫反应，并提供对可广泛应用于其他细胞外细菌病原体的抗菌策略的深入了解。”

在最新报告的研究中，Monteith及其同事使用在动物和体外模型系统中经历NETosis增加的中性粒细胞来研究NET的生物学功能。他们发现，增加的NETosis并不能单独对中性粒细胞起到杀灭作用。但是当存在巨噬细胞时，NET的形成通过增加粘附在NET中的葡萄球菌和中性粒细胞抗菌肽的吞噬作用增强了巨噬细胞的抗菌活性。“巨噬细胞最终不仅拥有自己的抗菌库，还有中性粒细胞的抗菌库，它们都在同一个隔间内杀死细菌。”研究人员说。

NETosis的增加也促进了巨噬细胞对其他细菌病原体的杀伤，这表明中性粒细胞/NET-巨噬细胞的协同作用可能代表了一种广泛应用的免疫防御机制。“在对其他系统发育不同的细菌病原体（包括肺炎链球菌和铜绿假单胞菌）的反应中也观察到类似的结果，这表明这是一种广泛增强抗菌活性的免疫防御机制。”作者说。

研究人员还表明，去除一种切割DNA的葡萄球菌核酸酶会使细菌对NET巨噬细胞杀伤更加敏感。研究人员说：“似乎像葡萄球菌这样的细胞外病原体已经进化出分泌的核酸酶，这样它们就可以从这些NET中找到出路——切断蜘蛛网并逃脱。”

阻断核酸酶会使病原体更容易受到NET介导的杀伤，可能是一种很好的抗菌治疗策略。研究人员进一步指出，这种类型的“抗毒性”方法将使吞噬细胞和其他免疫细胞发挥作用，杀死细菌。

“我们的结果表明，在Mφ存在的情况下，NET 形成可以作为一种渠道，广泛增强抗菌活性，以应对细菌病原体。”作者总结道，“NET形成通过促进Mφs对细菌的吞噬作用和通过将具有生物活性的中性粒细胞特异性AMP转移到Mφs来增加Mφs的抗菌活性……这些结果表明，通过NET形成实现最大杀菌活性需要巨噬细胞，并且加速和增强自杀性NETosis使中性粒细胞善于增加抗菌活性……”

研究人员评论说：“科学家们对抗毒性策略的想法感到兴奋，因为我们对细菌的毒性机制了解很多，可以想出创造性的方法来抑制它们。”然而，目前的制药工作集中在直接杀死细菌而不是减弱其毒性的药物上。

Monteith、Skaar 和同事们正在继续探索NETosis的问题，包括中性粒细胞如何以及何时选择这种形式的细胞死亡。他们还对可能由于基因变异或疾病状态导致的NETosis个体差异如何影响感染感兴趣。例如，在患有某些自身免疫性疾病的人群中，NETosis的减少可能会增加对葡萄球菌感染的易感性。