第8章：主要组织相容性复合物MHC2021-04-18

导 读

主要组织相容性复合体(MHC)是DNA的一个区域，为一组识别抗原的分子编码。不同生物的MHC有特定的名称。在人类6号染色体上发现的人类MHC被称为人类白细胞抗原(HLA)。当具体提到HLA基因或HLA分子时(例如，HLA-A基因编码HLA-A分子)。如第3章所述，HLA分子是抗原识别分子，与抗体和T细胞受体(TCR)是抗原识别分子一样。然而，直到获得了HLA分子的三维结构，人们才清楚HLA分子作为抗原识别分子的作用。上图所示是MHC的基因重排和MHC基因产物的结构和组装。MHC分子将抗原肽提呈给T细胞的作用也被更详细地描述。

一、基因的排列

Fig8.1显示了人类MHC中编码基因的排列，只显示了主要的基因位点。值得注意的是，在HLA区域已经发现约224个位点。此外，基因位点分为：I类、II类和III类。如Fig8.2所示，在MHC中存在广泛的多态性(健康人群中存在大量等位基因)。事实上，这是已知的多态位点。等位基因的不寻常之处在于，它们在大约10-20个氨基酸残基上存在差异，而不仅仅只有一个或几个残基。Fig8.3显示了该遗传区域的另一个不同寻常的特征：等位基因(单倍型)是一起遗传的，而且它们在家族中是相同的。这在很大程度上是因为MHC中缺乏基因重组。基因重组涉及交叉，包括MHC的染色体片段的交叉事件相对较少。

二、基因表达调控

HLA I类(A、B和C)和II类(DP、DQ、DR)基因产物(见Fig8.1)与免疫球蛋白和TCR基因产物之间的一个重要区别是MHC分子等位基因的共同表达。这意味着母系和父系衍生的等位基因都以细胞表面蛋白的形式表达。相反，免疫球蛋白和TCR基因产物表现出等位基因排斥现象；也就是说，每个细胞上只表达一种形式(第6章)。这在Fig8.3中以人类家庭为例进行了说明。因此，除了罕见的重组，孩子基本表达的都是他们从父母那里继承的单倍型。
I类分子存在于所有有核细胞上。如后面描述，意味着所有有核细胞都可以呈递来自细胞内病原体的抗原。这与II类分子形成鲜明对比，后者是分化抗原的例子。I类分子存在于抗原提呈细胞(APCs)上，包括B细胞、巨噬细胞和树突状细胞。它们可以在人类T细胞中被诱导。

Fig 8.1 主要组织相容性复合体(MHC)的基因排列

Fig 8.2 MHC 的多态性(数据来自免疫多态数据库)

Fig 8.3 A.单倍型遗传 B.MHC 分子的共显性表达

三、MHC基因产物的结构

3.1 I 类分子

Fig8.4显示了I类基因的蛋白质产物的结构。I类分子是非共价结合的异二聚体，包括分子量约45,000的跨膜糖蛋白(β链，MHC中编码)和分子量约12,000且编码在完全不同的染色体上(人类的15号染色体的β2微球蛋白。β2微球蛋白是一种可溶性蛋白，它在内质网中的合成和组装过程中会与α链形成复合物。此外，它还是MHC编码的“重链”的多肽结合功能所必需的。与α链不同的是，β2微球蛋白不是多态的：每个MHC-I类分子都使用完全相同的β2微球蛋白分子。
从许多HLA分子获得的DNA和蛋白质序列表明它们在结构上是同源的，也就是说它们的序列非常相似。人类白细胞抗原A(HLA-A)分子的序列与人类白细胞抗原B(HLA-B)或人类白细胞抗原(HLA-C)非常相似。HLA-A、HLA-B或HLA-C的等位基因(替代形式)彼此更相似。因此，两个不同的HLA-A等位基因可能有大约90%的序列同源。
HLA-I类基因具有典型的编码真核膜蛋白基因的外显子-内含子结构。HLA-I类基因不会像免疫球蛋白(Ig)或TCR基因一样发生基因重排。个体从父母那里继承了一组HLA-I类基因，他们最多可以表达6种不同的I类HLA-A、-B或-C分子。然而，整个群体具有广泛的多态性，并且在人类群体中存在大量的等位基因，例如，在HLA-B上，大约有700个。
Fig8.4还显示了HLA I类分子的三维带状结构。从结构可以看出，用于结合多肽(抗原)的分子中很明显存在一个结合槽。这种结合槽在I类分子中完全由α链形成。构成凹槽的氨基酸残基是多态性形成的主要位点。即不同的HLA-A等位基因在抗原结合槽中产生不同的氨基酸，因此它们可以结合不同范围的抗原肽。3D结构也显示出一个β折叠板平台样的结构来支持α螺旋结合位点(与Ig同源)。抗原肽就像“热狗夹面包”一样，可以放在凹槽里。I类结合位点约含有8~11个氨基酸残基的多肽。与某些氨基酸(锚定残基)在特定位置的存在情况相比，这里的肽的精确序列并不重要。

Fig 8.4 MHC I 类分子的结构

3.2 II 类分子

II类MHC分子是非共价结合的跨膜异二聚体，其中两条链都编码在MHC中。α链的分子量约为33,000，β链的分子量约为29,000(Fig8.5)。两者都是多态跨膜糖蛋白。
对于I类基因，没有证据表明该类基因可以通过基因重组产生多样性(多态性)，II类基因具有典型的膜蛋白外显子-内含子结构，不存在对应Ig和TCR的可变区和恒定区基因簇。然而，当比较II类位点上许多等位基因的基因和蛋白质序列时，有证据表明该区域具有的多样性有大有小。这些多样性区域被称为多态区域，它们聚集在折叠的分子中形成与抗原结合的沟槽。如Fig8.5所示，II类分子的三维结构具有β折叠的片状平台结构，其顶部是用于结合肽段的β螺旋结合位点。II类分子中的结合槽是由α和β链共同形成的。
I类和II类分子的整体三维结构不同，但两者也有很明显的相似之处。II类分子肽结合位点比I类更“开放”，多肽更长(30个氨基酸残基或更长)可以插入该位点并在两端重叠。同样，就像MHC-I类分子一样，抗原肽的序列并不需要很精确，重要的是它在某些位置含有特定的残基。因此，任何给定的MHC分子都可以同时容纳各种多肽。所以，任何给定的复杂抗原，如病毒，都不能被个体中至少一个MHC分子有效识别并结合的抗原肽，这种情况也是可能存在的。这样的个体被称为对该抗原无应答者或低应答者。因此，控制机体免疫应答也是与MHC相关的遗传特征之一，因为MHC分子具有结合抗原并在启动免疫应答前将其呈递给TCRs的作用。

Fig 8.5 MHC II 类分子的结构

四、抗原识别的限制性

MHC分子中抗原结合槽的发现有助于解释早先发现的MHC限制的概念。据观察，T细胞对MHC和抗原具有特异性，MHC分子必须是自身的MHC。而B细胞受体可直接识别抗原，TCR只识别与自身MHC相关的非自身抗原，也就是说有一个双重识别的过程。T细胞必须识别外来抗原和自身MHC。MHC既是非自身多肽的结合位点，又是TCR的配体。TCR识别的抗原肽是如何从复杂的非自身抗原(如病毒)中获得的，以及它们是如何与MHC分子结合的，这是第10章的主题。Table 8.1将这两种类型的MHC受体与T细胞和B细胞受体进行了对比。

Fig 8.6 T细胞对抗原的识别受到 MHC 的限制

Table 8.1抗原识别分子基因的组织

五、MHC-抗原-T细胞受体复合体模型

Fig8.7显示了涉及MHC-I类分子、非自身多肽抗原和TCR的识别复合体的示意图。TCR可以接触来自MHC-I类分子以及抗原肽中的氨基酸。抗原肽中某些氨基酸与MHC分子中的氨基酸在多肽结合槽中结合，而其他多肽抗原氨基酸从MHC槽中伸出并与TCR相互作用。
胸腺发育过程中选择的TCRs依赖于与MHC分子的相互作用，也就是说T细胞在发育过程中“认识”胸腺中的自身MHC，而那些不能结合自身MHC分子的TCR将被消除或使其变得无力(即无反应；见第15章)。这也有助于解释MHC限制现象，即T细胞受体自身MHC特异性。

Fig 8.7 MHC-抗原-T细胞受体(TCR)复合体的结构

六、主要组织相容性复合体多态性的群体优势

多个不同的HLA-I和II类基因的存在意味着有许多不同的抗原肽结合分子可将抗原呈递给T细胞。这似乎对个体和整个群体都有选择性优势。杂合子比纯合子能产生更多不同的病原体来源的多肽。HLA I类纯合子已被证明是HIV/AIDS的不利因素(Box3.1)。有证据表明，HLA II类基因纯合性增加了乙肝病毒持续感染的风险。当流行病在人群中蔓延时，拥有非常罕见的HLA等位基因也可能是有利的。因此，越来越多的证据表明，MHC的多态性确实可能在应对病原体感染方面有一定优势。

七、疾病相关性

许多人类疾病似乎与某些HLA等位基因有关。这些疾病通常是炎症或自身免疫病。广泛家族性HLA分型与某些HLA等位基因有不同程度的相关性，例如，强直性脊柱炎的关节病与HLA-B27等位基因高度相关(Box8.3)。另一种与HLA密切相关的疾病是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)与人类白细胞抗原DQ2(HLADQ2)。高达75%的IDDM患者患有DQ2。Table8.2中列出了其他一些高相关性疾病。这些观察结果仍有待充分解释。它们可能与MHC分子在结合多肽呈递给T细胞的作用有关，也可能是另一个与HLA相关的基因导致的结果。在系统性红斑狼疮中与补体基因相关(III类MHC，另见第28章和第30章)。

Table 8.2 各种疾病与HLA等位基因的相关性

BOX 8.1 移植抗原与排斥反应

MHC编码基因的产物最初被检测为移植抗原，当组织作为移植物在个体之间交换时被识别为非自我的抗原(如肾移植)。移植抗原是不同个体间移植排斥反应的主要原因(第34章)。如Fig8.8所示，基因相同(同基因)的个体之间移植成功。如果没有其他干预措施，比如免疫抑制药物(如环孢素)，所有其他药物最终都会失效。这是移植的基本法则。移植抗原主要是编码在MHC中的分子，它们并不仅仅是为了阻挠移植外科医生的努力而存在,同时也是重要的抗原识别分子，可以“展示”抗原，供T细胞“检视”。

Fig 8.8 移植法则

BOX 8.2 谁是凶手？

一名28岁的女子在家中被谋杀。法医科学小组发现了她被勒死的证据，她的男朋友是主要嫌疑人。然而，科学家们在她的指甲下发现了一些皮肤，并在她的手中发现了六根头发。有足够的组织提取DNA，可以用来检查皮肤和头发中的HLA类型的细胞，显示以下HLA类型：A3A1、B7B8、C7C3、DR5、DR3。她男朋友的HLA类型是A3A8，B7B27，C7C4，DR7，DR7。验尸时发现的组织不可能来自受害者的男朋友，肯定有其他人参与其中。
在这种情况下，HLA分型被用来排除嫌疑人。即使在组织中发现的HLA类型与男友碰巧是相同的，这也不能作为证据来推断他在谋杀时他就在现场。凶手和男友有相同的HLA血型的可能性很小。
HLA分型也可以用于亲子鉴定，以确定孩子的父亲是谁。在这种情况下，实验室需要首先对母婴进行HLA分型。一种单倍型遗传自母亲，另一种单倍型遗传自父亲。同样的逻辑也适用于这个场景，就像上面的一个杀人犯一样：如果婴儿的父亲的单倍型不同于“嫌疑人”父亲拥有的任何一个单倍型，他就不可能是“犯罪者”。

BOX 8.3 HLA-B27与强直性脊柱炎的相关性

遗传和环境因素都会导致自身免疫性疾病。在与自身免疫性疾病相关的基因中，与MHC基因的相关性最强(见Table8.2)。HLA-B27和强直性脊柱炎之间的关联最明显。患者会出现脊椎关节发炎。最初可能出现下背部疼痛和僵硬，导致行走困难。最终脊椎可能会弯曲受限。消炎药通常能减轻疾病症状。携带HLA-B27的个体患强直性脊柱炎的可能性大约是人群中其他个体的90倍。目前尚不清楚该病的发病机制与HLA-B27相关的基础。环境因素有很多，也可能是感染，感染对这种疾病的影响与HLA对这种疾病的影响一样大。例如，只有一小部分表达HLA-B27的人会发展成强直性脊柱炎。