2022-01-16

Nat Rev | 免疫检查点阻断疗法的建立和伊匹单抗被批准的十年

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-01-16 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：84.694

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

一百多年来，癌症免疫和癌症免疫治疗的潜力一直是科学讨论和实验的主题。在过去30年中，出现了几种成功的癌症免疫疗法，如IL-2和干扰素-α（IFN-α）。然而，仅仅在过去的十年中，免疫治疗才对多种高发癌症适应症患者的生存率产生了广泛的影响。免疫治疗作为癌症治疗的一个新支柱（增加手术、放疗、化疗和靶向治疗）的出现是由于免疫检查点阻断（ICB）药物的成功，其中第一种药物——伊匹单抗——于2011年获得批准。ICB药物能够阻断参与减弱T细胞活化途径的受体和配体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）、程序性细胞死亡1（PD1）及其配体PDL1，并防止或逆转获得性外周对肿瘤抗原的耐受。在这篇综述中，纪念了伊普利单抗获得批准十周年，并讨论了ICB的基础科学史，以及第一代靶向CTLA4和PD1途径的药物的发现、开发和作用机制阐明的历史。

近期，免疫治疗的先驱者Alan J. Korman在Nature review drug discovery杂志上发表了一篇名为“The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial”的文章，Alan J.Korman回顾了免疫检查点阻断疗法（ICB）的基础科学史，以及第一代靶向药物CTLA4和PD1的发现、开发和作用机制，并且纪念了第一个ICB药物——伊匹单抗，获得批准的十周年。

作者首先回顾了ICB的基础科学史和发现史。1968年，Ingegerd Hellström、Karl Hellström及其同事观察到，从癌症患者血液中分离的淋巴细胞可以与从同一患者中分离的癌细胞发生反应，他们推测某些对抗因子可能会阻断体内免疫淋巴细胞的破坏作用，但这些因素的身份是个谜；1995年,，Goodnow及其同事综合了这些途径的新出现的复杂性，并提出“多个不同的检查点可以最大限度地降低一个或两个遗传或躯体获得性突变导致自身抗体产生失控的风险，类似于检查点在细胞周期中减少肿瘤形成的作用”；Pardoll随后在癌症治疗中使用了术语“免疫检查点”，Korman、Peggs和Allison创造了术语“检查点阻断”来描述针对免疫衰减途径的癌症治疗。最初的免疫检查点概念相当广泛，包括自我耐受的缺失和非缺失机制；然而，随着时间的推移，检查点阻断这一术语被更狭义地应用于专门阻断T细胞上激活减弱受体的药物。1996年，Leach、Krummel和Allison5显示小鼠CTLA4抗体可诱导同种移植肿瘤的免疫排斥反应，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）成为第一个被鉴定出来的T细胞衰减受体。2011年，抗CTLA4抗体伊匹单抗获得批准，成为首个成功的癌症免疫检查点阻断（ICB）疗法药物。在这项批准后的十年中，阻断第二个免疫检查点途径的多种药物，即由程序性细胞死亡（PD1）及其配体PDL1介导的途径，也被批准。ICB现在是是第一类免疫治疗，并且是多种肿瘤适应症的标准治疗方案，对各种癌症患者的生存率产生广泛影响。图1.免疫治疗学发现和发展的里程碑

随后作者向我们介绍了关于CTLA4的相关分子机制。CTLA4是T细胞跨膜蛋白，是T细胞激活的衰减剂，CTLA4的表达受到严格的调控，在T细胞激活之前，它主要被隔离在细胞内的囊泡中，细胞内的囊泡通过网格蛋白和动力蛋白介导的途径在内吞室和质膜之间快速穿梭。CTAL4能够通过大量途径抑制T细胞的激活，例如直接竞争CD28B7配体、抑制TCR信号通过磷酸酶招募其细胞质域、改变免疫突触内定位、通过反内吞作用从APCs隔离和增加T细胞运动等方法抑制T细胞。Treg细胞是CD4+CD25+细胞的一个免疫抑制亚群，在健康患者中，这些细胞在自我耐受和免疫维持中发挥作用，防止不受控制的免疫激活。Treg细胞使用多种机制进行免疫抑制，包括：IL-2隔离，限制局部Teff细胞的增殖和激活，分泌抑制性细胞因子(如IL-10)，通过CTLA4参与的反内吞作用减少apc上的B7配体，以及通过分泌穿孔素和颗粒酶直接杀死。最有效的抗CTLA4抗体与激活的FcγR受体结合，耗尽了瘤内的Treg细胞，同时保留了外周的Treg细胞，从而提高了肿瘤内的Teff/Treg细胞的比例。这种特异性是由于活化的瘤内Treg细胞中CTLA4的表达增加，以及抗体Fc与活化的瘤内髓系细胞结合，这些细胞表达FcγRIV(小鼠中发现的FcγR类型)而非人类髓系细胞水平增加。在人类中，外周血Treg细胞对伊匹单抗的反应是扩增的，这与CTLA4介导的增殖抑制相一致。然而，在体外，在FcγRIIIbearing单核细胞的存在下，伊匹单抗可以耗尽Treg细胞。由于伊匹单抗(IgG1)的Fc区域和参与FcγRs的能力存在差异，这些差异可能导致与它们对Treg细胞的影响相关的临床活性的差异。在伊匹单抗结合后，单核细胞（或其他髓系细胞类型）或自然杀伤(NK)细胞上的Fcγ受体，可能是CD16的激活导致调节性T细胞(Treg细胞)的消耗，与T效应(Teff)细胞相比，表达CTLA4水平增加。在Teff细胞中，T细胞受体(TCR)对主要组织相容性复合体-抗原肽复合物-抗原肽复合物(MHC-Ag)的识别，该抗体与抗原提呈细胞(APCs)上的FcγR共同结合，导致T细胞活性增强。图2. Fcγ受体在抗CTLA4功能中的作用。

ICB治疗的第二个靶向免疫检查点受体是PD1。Honjo和他的同事最初通过减法杂交克隆了PD1互补(c)DNA(PDCD1)，以寻找程序性细胞死亡诱导的淋巴细胞转录本。在小鼠中，PD1在胸腺中表达最高，并通过在体内给予抗cd3抗体而增加。1996年，Honjo小组报告了一种PD1抗体的分离，并表明该蛋白通过抗原受体刺激在T和B淋巴细胞上被诱导。1998年，他们报道了Pdcd1−/−小鼠的表型包括中度脾肿大和B细胞反应增强。对这些PD1缺陷小鼠的进一步特征显示，狼疮样自身免疫性疾病发病晚，T细胞增殖增强。作者提出“PD-1通过作为免疫反应的负调节因子参与外周耐受的维持”。T细胞上PD1表达的诱导发生在两个不同的细胞过程中：在未成熟的前体T细胞分化为效应T细胞和记忆T细胞群的过程中，以及在这些循环或驻留的效应T细胞和记忆T细胞亚群的激活和/或重新激活的过程中。PDL1是PD1的主要配体和T细胞激活的抑制剂，PDL2是对PD1具有更高亲和力的第二种配体，尽管PDL2可能在负调控中发挥作用，但单独阻断PDL2并没有显示出任何抗肿瘤作用。图3.CTLA4和PD1与其配体和抗体的相互作用

接下来作者对于伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗方案进行了回顾和分析。2005年，作者进行了第一个结合抗CTLA4和抗PD1的小鼠肿瘤实验。这些实验表明，当两种抗体同时使用时，在多种肿瘤模型中可以实现有效的肿瘤排斥反应。2009年，第一批患者接受了联合用药剂量递增研究的治疗。在5年的随访中，观察到联合治疗的长期生存率为52%，而纳武单抗为44%，单独使用伊匹单抗为26%；5年的进一步随访观察到的总生存率：联合用药49%、纳武单抗42%和伊匹单抗23%，包括与单药治疗组相比，联合治疗组停药后的无治疗间隔的时间也得到了延长。目前伊匹单抗和尼鲁单抗的联合治疗目前已在各种给药方案中被批准有六种不同的适应症。该联合治疗在RCC中获得批准，与化疗相比，中度或低风险患者的生存率有所改善（中度或低风险患者在30个月时为60%对47%，意向治疗人群为64%对56%）。NSCLC、MSI-H/dMMRCRC、肝细胞癌和胸膜间皮瘤也获得了额外的批准。在NSCLC中，伊匹单抗和尼鲁单抗联合治疗已被批准用于PDL1表达>为1%的鳞状和非鳞状病理患者。这为肺癌提供了第一个无化疗的治疗方案。然而，考虑到化疗在肺癌中的重要性，除伊匹单抗-纳武单抗外，短疗程化疗（两个周期的铂双联化疗）已被测试，并被批准用于独立于PDL1状态的NSCLC。图4.CTLA4和PD1的联合治疗。

ICB是一种新的免疫疗法。自2011年伊匹单抗获得批准以来，FDA已经批准了另外7种ICB治疗性单克隆抗体，用于广泛的不同癌症适应症。在许多不同的癌症中，PD1/PDL1通路现在被认为是一个关键的检查站，和PD1/PDL1阻断剂作为单一疗法或结合CTLA4封锁或结合化疗或靶向治疗已经成为转移性黑色素瘤、肺癌、肾脏、肝脏、头颈部、三阴性乳腺癌(TNBC)和其他癌症的一线标准疗法，并且许多包括ICB在内的新试验正在大多数实体肿瘤组织学中进行，尽管存在未知的担忧，但对ICB治疗的探索仍在继续，预测哪些患者将经历不良事件仍然是一个重要的未被满足的研究领域。图5. FDA批准的ICB治疗药物。

本文纪念在伊匹单抗被批准十年之时，回顾了ICB疗法的基础以及发展史，阐述了CIB疗法中重要的两个免疫阻断点CTLA4和PD1，并对ICB疗法的联合用药进行了展望与探讨。

教授介绍：

Alan J. Korman

Alan J. Korman，美国加利福尼亚州，全球领先的生物制药公司百时美施贵宝公司免疫肿瘤学副总裁，分子免疫学家。他于1984年获得哈佛大学博士学位，并于1984年至1989年在麻省理工学院（MIT）担任怀特黑德研究员。他在法国巴斯德研究所工作了三年，然后回到美国为一家生物技术公司工作。作为肿瘤免疫领域的开拓者，Alan Korman博士的团队把James Allison，Tasuku Honjo和陈列平等人诺奖级的科学发现转变为造福人类、改变世界的医疗手段，他们开发的OPDIVO和Yervoy (anti-CTLA-4)药开启了癌症治疗的又一次革命。

参考文献：

Alan J Korman ,et al.The foundations of immune checkpoint blockade and theipilimumab approval decennial[J] Nature review drug discovery.2021.Dec.22