Nature综述: 新冠疫情何去何从

2020年初开始，全世界报告的新冠（SARS-CoV-2 或者 COVID-19）感染病例急剧增加。病例的累积速度与2003年SARS疫情、2009年甲型H1N1流感的历史数字形成鲜明对比。这种世界范围内大流行病的模式和影响表明，全世界对流行性病毒感染的反应存在缺陷，这其中包括一些自然因素及政策因素。2021年7月份在Nature（IF=49.964）正刊上发表的 After the pandemic: perspectives on the future trajectory of COVID-19 帮助我们全面了解新冠病毒及疫情的来龙去脉。

Figure 1 新冠病毒和H1N1流感、SARS病毒的爆发模式比较

随着许多国家持续部署几种高效的新冠疫苗，人们预计这种病毒将会消失。然而，有两个问题也是科学家们一直所担心的。第一，疫苗覆盖率参差不齐，尽管新冠疫苗能减轻疾病负担，并不能完全阻止病毒传播。疫苗只会训练人的免疫系统，提前教会免疫系统什么是新冠病毒，当机体接触到真正的病毒时，机体直接按照之前疫苗训练时建立的预案能快速做出反应，但机体仍会感染和携带病毒。第二，虽然大规模疫苗的部署可能预示着新冠肺炎流行病的结束，但这并不一定等同于COVID-19病毒的结束。新冠病毒是RNA病毒，遗传信息存储在单链RNA上的四种碱基序列中，病毒在复制时RNA也随之发生复制，相比于DNA的稳定双螺旋结构，RNA更容易发生碱基的复制错误，这就导致了新冠病毒在不断变异、进化，近期的德尔塔病毒就是变异后的毒株。因此，考虑人类与这种病毒及其进化后代之间的新平衡至关重要。

COVID-19未来的三种可能情况

第一种最令人担忧的情况是，人类不会迅速控制这一流行病，因此，人类今后将面临严重疾病的持续进程，新冠的高感染率反过来又可能促进病毒的进一步进化和演变。疫苗接种和以前的自然感染可以实现长期的群体免疫力，但人类需要在全世界广泛应用和接种疫苗，并通过精准、实时的诊断检测技术或设备进行全面的疾病监测。

第二种更可能的情况是向流行性季节性疾病（如流感）过渡。单克隆抗体等有效的疗法可以防止COVID-19疾病的进展，可能会使COVID-19感染的负担达到甚至低于流感的水平。然而，人们应该记住在流感的非大流行年份，流感的年死亡数估计在25万至50万例之间，约占每年呼吸道死亡总数的2%。这将是一个极其重要的健康卫生负担，等同于对COVID-19大流行病的未来持相对"乐观"的看法。

第三种情况是过渡到一种地方病，类似于其他人类冠状病毒感染，其疾病影响比流感或COVID-19低得多。然而，关于普通人类冠状病毒造成的全球疾病负担的数据有限，无法预测COVID-19对人类的进一步适应是否会增加或减少其内在毒性。

以往的大流行经验：从过去看未来

人类历史上已经有过多次世界大范围内爆发的传染病、流行病的历史，科学家们开始尝试利用过去传染病、流行病的经验来预测新冠病原体的进化前景，比如COVID-19是否会成为一种季节性流感？与导致普通感冒的冠状病毒相比，COVID-19的毒性较高，但它也不同于更严重的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）。因此，与其他冠状病毒的比较并不能对COVID-19的未来行为做出明确的预测。事实上，最近的研究表明，季节性冠状病毒（如HCoV-229E）在最近几十年中也经历了抗原进化。目前的COVID-19的发病率变化模式可以更好地反映非药物干预的程度和时间，如社交距离的把控程度。据报道，巴西、印度和南非等地爆发了严重的"夏季"疫情。在建立好大范围群体免疫、易感宿主较少的情况下，COVID-19最终有可能演变成冬季季节性病毒，如流感和普通感冒冠状病毒。如果COVID-19最终没有成为季节性的，这对疫苗接种和新疫苗研发的影响将是相当大的。

病毒进化、传播和疾病严重程度

一般来说，呼吸道病毒的传播是通过病毒在感染者上呼吸道（口腔、鼻腔、咽喉、气管）的复制、脱落进行调节，当病毒入侵下呼吸道（细支气管、肺）时，疾病可能会更加严重。对于病毒来讲，一些基因组变异可能会加强病毒传播能力、增加病毒的毒性，进而导致感染者更为严重的疾病程度。如果通过选择病毒携带的基因组突变，进而选择那些只在上呼吸道复制的病毒基因组变异，就等于选择了不会入侵到下呼吸道的毒株，从而获得了减低了毒性的毒株。通常来讲，病毒在传播能力和致死能力上总是有一个平衡点，致死率高的病毒由于宿主的短期内快速死亡从而丧失了传播的条件，所以并不会大范围流行。事实上，在雪貂中进行H5N1禽流感病毒（具有高度毒性，但在人类中传播能力很差）的实验，产生了传播能力增加、毒性降低的病毒。这是由于受体特异性的变化，导致病毒有利于在上呼吸道的复制，不利于下呼吸道的复制。鉴于全球病毒持续蔓延和疾病状况数据不足，无法确定已经发生病毒变异的可能性，只有变异的新病毒毒株流行到一定程度时才会被人们察觉。

最近B.1.1.7（阿尔法）和B.1.617.2（德尔塔）变异的突变进一步增加了病毒在人类中的传播。每一次病毒复制都有很小概率产生变异，但由于感染新冠的人群基数大，所以病毒有大量的复制机会进行变异。此外，有充分证据表明，细菌共同感染会增加流感病毒在人类中引起的疾病的严重程度。在这方面，我们仍然不知道COVID-19与其他人类病原体（包括流感病毒）共同感染的后果。为减轻COVID-19在人类中的传播而采取的许多措施，包括佩戴口罩、环境消毒等措施，也同时阻断了其它病原体在人群中传播。COVID-19引起的疾病的严重程度必然会随着人群免疫力的提高而降低。然而，病毒向普通感冒冠状病毒中低毒的演变短期内可能不会发生，也可能需要几十年的时间才能显现出来。

进化与免疫逃逸

目前，在美国和全世界流行的B.1.1.7（阿尔法）、B.1.351（贝塔）、P.1（伽马）和B.1.617.2（德尔塔）变种是值得关注的变种。病毒病原体的进化速度不仅取决于背景突变率，还取决于病毒生成时间、感染持续时间、在感染个体期间形成的变异数量、病毒蛋白特定区域的结构和功能限制，以及自然选择对病毒作用的程度和强度。此外，感染该病毒的人数越多，产生的突变病毒池和多样性就越大。虽然两个宿主之间的传播事件通常会产生瓶颈，从而净化或过滤掉大多数低频突变病毒，但大量传播事件可能使病毒传播更加有效，B.1.1.7（阿尔法）在全球的传播，以及印度传播的B.1.617（德尔塔）就是最重要例子。这些关键的变种能够躲避被疫苗训练过的人体免疫系统的追捕，从而实现病毒进化-逃避免疫-再次致病的严重后果。

Figure 2 COVID-19 在人和动物中的常见变异位点

物种间传播

COVID-19不仅感染人类，也在一系列动物物种中发现感染，包括蝙蝠、猫、狗、雪貂、仓鼠、水母和各种非人类灵长类动物，COVID-19的宿主范围扩展到各种哺乳动物。病毒进化可能发生在动物宿主中，与物种特异性相关的突变发生在尖峰蛋白的受体结合域中，这一点非常重要，因为该区域的变异可能使病毒免疫逃逸或赋予病毒传播能力、毒性方面的优势。在动物中新的病毒变种，可以传回人类，在物种间这种打“乒乓球”式的感染可能有助于进一步增强COVID-19多样化。在人类和动物中经历了几十年的COVID-19循环之后，人类病毒也有可能由于病毒进化、免疫特征改变而产生“分化”，但动物病毒可能并没有。因此，这可能导致在新冠疫情后出生的年轻人对之前的COVID-19病毒株没有预先存在的免疫力，因此他们容易感染与原先的COVID-19大流行菌株抗原相关的动物COVID-19病毒。事实上，这也是2009年由猪流感病毒引起的大流行的最可能的解释，猪流感病毒是1919年大流行病毒的人类H1N1病毒的后裔。因此，在这种病毒大流行的前提下也要求我们积极研究可能受病毒影响的其它宿主，开发对病毒序列不确定性变化的治疗和预防干预措施。

疫苗的作用与保护的相关性

安全高效疫苗的迅速研发减轻了COVID-19对于患者的负担，这是一个历史性的成就。然而，对疾病的保护机制、对无症状感染的保护程度以及疫苗引起的细胞免疫的持续时间仍然存在根本问题。疫苗引起的免疫力、自然感染和不同COVID-19疫苗之间潜在差异的影响也仍然不清楚。事实上，虽然疫苗对当前变种有效，但对预防COVID-19的影响需要持续评估。自然感染后血清总抗体水平降低，疫苗引起的抗体在免疫后不久会达到峰值。然而，接种疫苗后抗体水平下降不能等同于对疾病的再次易感性，因为免疫系统已具备了记忆B细胞和记忆T细胞反应，以对病毒感染做出快速反应和减轻反复感染的后果。关于对COVID-19免疫保护机制的更多信息，如粘膜免疫和先天免疫屏障，以及免疫保护对COVID-19传播的影响，持续研究这些命题对于新冠疫苗的研发至关重要。

呼吸道病毒疫苗接种的经验教训

接种COVID-19疫苗面临的挑战与接种其它病毒疫苗具有相似性和差异性。COVID-19疫苗方案的首要目标是在尽可能多的地理区域内迅速控制新感染，值得注意的是，即使病毒感染没有消除，高效疫苗也能实现疾病的消除，天花病毒就是一个很好的例子。人类已经在消除麻疹、腮腺炎和风疹等此类病毒引起的疾病和感染方面取得了相当大的成就，但是对于接种疫苗条件差、抵制接种疫苗的区域，这种区域也常常成为重新引入病原体和流行性疾病大爆发的潜在发生地，这需要国际社会和各国卫生机构的共同努力。此外，从麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗的经验中吸取的教训是双剂量接种方案的重要性，数十年的儿童疫苗经验表明，即使疫苗接种覆盖率高，几乎足以消除所有个人的疾病和感染——在重新引入疫苗时，也无法保证通过群体免疫保护未接种疫苗的人。

流感抗原漂移和转移的范式

甲型流感疫苗和乙型流感疫苗的经验为COVID-19疫苗提供了一个视角，当病毒传播能力与目标病毒发生季节性抗原漂移和周期性抗原转移的能力相关时，这可能是由COVID-19的重组引起的。当病毒的抗原表位发生漂移时，目前研发的新冠疫苗需要重新进行调整和评估。最糟糕的情况就是，病毒新生成的抗原不能被记忆T细胞或记忆B细胞所识别，而之前“存储”在免疫系统中的抗原信息又恰好被抗原漂移所“删除”，那可能需要重新接种新的疫苗。综上所述，最近COVID-19的出现并没有给人们太多时间去了解抗原漂移和转移的作用和后果，但这些却也是重新确定疫苗所必需的。

Figure 3 新冠病毒和流感病毒的抗原漂变

结束语

新冠疫情在世界范围内肆虐，既表明了个别国家的重要性和世界相互依存关系，也表明了全球合作控制大流行的必要性。正是少数国家的投资促进了生物医学的发展，从而提出了阻断这一流行病蔓延的方法论。然而，缺乏执行这些方法论的国际机构，这使各国内部和国家之间的有利群体和不利群体之间的巨大差距成为世界矛盾焦点。彻底战胜新冠疫情，仍旧需要世界人民共同努力。