2021-11-06

Nat Rev Clin Oncol | 放射组学和人工智能预测癌症预后

原创 huacishu 图灵基因 今天

收录于话题#前沿生物大数据分析

撰文：huacishu

IF=66.673

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1、作者定义了人工智能成像生物标记物及其用途，并将其与肿瘤学中现有的生物标记物进行对比；

2、作者描述了用于复杂决策任务的人工智能工具，提供了这些人工智能指征如何用于常见癌症类型管理的示例。并总结了临床采用这些方法过程中遇到的一些挑战和障碍，并讨论了未来对肿瘤学实践的影响。

近日美国凯斯西储大学Anant Madabhushi教授团队在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“Predicting cancer outcomes with radiomics and artificial intelligence in radiology”的综述论文。人工智能（AI）在诊断中的成功应用促使基于AI的癌症成像分析被应用于解决其他更复杂的临床问题。从这个角度，作者讨论了下一代AI工具可以利用放射学图像解决临床决策中的挑战，如预测多种癌症的预后、预测对各种治疗方式的反应，识别异常反应模式并预测肿瘤的突变和分子特征。作者描述了AI在肿瘤学成像中的发展和机遇，重点介绍了手工制作的放射方法和深度学习衍生的表示法，并举例说明了它们在决策支持中的应用。同时还解决了临床应用过程中面临的挑战，包括数据整理和注释、可解释性以及监管和报销问题。希望通过帮助临床医生理解人工智能的局限性和挑战，以及它作为癌症管理决策支持工具提供的机会，为他们揭开放射学人工智能的神秘面纱。

生物标记物是“作为正常生物过程、致病过程或对暴露或干预（包括治疗干预）的生物反应的指标测量的一种定义”。在肿瘤学中，生物标志物的应用范围从预防（如癌症易感性或风险的生物标志物）到指导治疗决策，其中预后和预测性生物标志物是最具临床相关性的。预后生物标志物传达与疾病相关风险相关的信息。在肿瘤学中，预后生物标志物用于根据肿瘤特征确定癌症患者的风险状况。这一知识使临床医生能够识别预后不良的患者，这些患者可能是治疗升级或临床试验的候选者。相反，如果预先确定，预后良好的患者可能在降级治疗中有良好的结果，因此可以避免癌症治疗的不合理性。目前在肿瘤学中使用的大多数预后生物标记物是依赖于复杂多基因特征的分子分析，例如乳腺癌中的肿瘤型DX和MammaPrint以及前列腺癌中的解码。这些基因组分析包括在国家综合癌症网络（NCCN）指南中，并在临床实践中常规使用；然而，它们的价格令人望而却步，并且需要通过侵入性程序获得肿瘤组织，因此限制了它们在整个治疗过程中连续监测的可用性和适用性。预测性生物标记物使临床医生能够通过识别将受益于特定治疗药物的患者，做出知情的管理选择。在肿瘤学中，如果生物标志物阳性与阴性患者的治疗效果存在统计学差异，则认为生物标志物具有预测作用。例如，在乳腺癌、胃癌和胃食管癌等肿瘤中，HER2状态可作为预测HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗和培妥单抗）有效性的生物标志物。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR外显子19缺失或外显子21突变的存在可作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如奥西米替尼或厄洛替尼）治疗效果的生物标志物。除了预后外，肿瘤型DX也是一种预测性生物标记物，在一项前瞻性临床试验中得到验证，以确定早期乳腺癌妇女化疗的效果。人工智能推动的计算机视觉和模式识别任务的快速发展导致了人工智能成像生物标志物的出现。这些生物标记物依赖于从放射学中提取识别性定量表征，以捕获与临床结果相关的肿瘤表型特性。放射学中存在两类主要的人工智能生物标记物：手工制作的生物标记物和深度学习（DL）方法制作的生物标记物。人工智能开发团队（包括计算机科学家、放射科医生和肿瘤学家）通过手工制作的放射组学预定义了一组表示方法，这些表示方法由具有特定算法推导的特征测量组成。然后将这些特征表示方法输入机器学习（ML）模型，该模型反过来预测结果。一些常用的放射方法侧重于肿瘤内部区域的各种属性（如形状或纹理）以及肿瘤微环境（TME；如纹理或肿瘤脉管系统）。公开提供的放射话筒工具包使研究人员能够在工作中应用手工制作的放射话筒功能，而无需自行开发功能管道。在DL方法中，开发团队定义了一个DL神经网络，该网络可以使用大型数据集进行训练，以发现新的表示形式，这些表示形式可以合成以预测特定的结果（图1）。AI支持的预测性或预后性成像生物标记物与分子分析相比具有某些优势。考虑到它们是通过常规临床放射学扫描进行评估的，AI启用的成像生物标记物是非侵入性、非组织破坏性、快速分析、易于序列化、相当便宜且与现有临床工作流程完全兼容的，类似于AI启用的病理学生物标记物，具有非侵入性的额外优势。此外，它们还能够在整个3D体积上描述肿瘤的特征，避免异质性肿瘤活检样本可能出现的采样错误，并能够检测TME的变化。由于这些相对于分子检测的优势，另一类能够反映肿瘤基因型的人工智能生物标记物已经使用成像表征（一种称为放射基因组学的方法）开发出来。预测肿瘤突变状态的放射遗传学方法可能成为已建立的分子生物标记物的替代非侵入性生物标记物，并可应用于常规成像。这种方法与循环肿瘤DNA液体活检方法类似，后者正被开发为癌症监测的微创工具。这种测试也可以连续用于检测治疗开始后肿瘤主要基因型的变化，这是导致获得性抗靶向治疗的已知原因，无法通过侵入性分子测试进行准确监测。然而，目前，放射基因组学方法存在一些局限性，包括难以整合包含成像、基因组学和临床信息的综合数据集，以及仅限于回顾性研究，因此目前它们仅限于研究环境。事实上，在临床应用之前，这些技术需要进一步优化和前瞻性验证。

在结果预测中，一些放射表现被证明是有效的（图2）。这些表示可以转化为预测或预测模型；通常，使用一组特征对ML模型进行训练。这一过程中常见的第一步是特征选择，它涉及通过算法将大量显式特征缩小到最适合特定任务的较小特征子集。可以选择特征来优化预测性能、减少特征集中的相关性或稳定性。然后将这种简化的特征表示输入统计ML模型（例如，随机森林分类器）以预测临床结果。

放射学中大多数DL支持的生物标记物应用使用卷积神经网络（CNN）（图3a）从成像数据得出预测。CNN是一种专门设计用于学习图像中空间模式的神经网络，由于其在诊断任务中的表现而受到广泛关注。在一些引人注目的研究中，基于CNN的模型在解释胸部X光摄影、CT和数字乳房X光摄影方面甚至超过了专业的人类工作者。正如CNN已被证明能够学习指示恶性肿瘤的图像特征一样，越来越多的研究表明，它们可以根据与结果、风险和分子特征相关的肿瘤性质的细微差异对患者进行分层（图3a）。当使用患者结果数据进行训练时，CNN的卷积层可以学会识别反映预后的新成像表型。CNN可以应用于2D或3D输入，并且可以使用多个输入进行修改，以便从图像类型的组合中学习，例如多参数或动态MRI扫描。大量的CNN体系结构可用于基于AI的生物标记物研究，其历史和优势将进一步详细讨论。全卷积神经网络（FCN）（图3b）是一种CNN，它产生类似图像的输出。FCN可用于绘制图像内肿瘤的边界，以进行下游放射分析（称为分割的过程）或在数据有限时（例如通过训练卷积自动编码器）进行无监督特征学习。同样，完全连接的网络（图3c）是没有卷积层的神经网络，可以根据各种测量列表（如放射特征）进行预测。其他种类的神经网络可与CNN结合，以处理随时间收集的多组放射数据，从而实现成像数据的纵向分析（例如，用于响应评估）。

获取足够的数据以开发基于AI的模型始终是一个挑战，这在开发预测和预后放射学AI工具时尤为突出。从回顾性获取的数据集中收集的数据通常是最方便的，但对于模型训练和验证而言，都会带来与数据纯度相关的挑战，因为预定义的包含和排除标准可能会导致AI算法中的无意识偏差。例如，完成治疗方案的要求可能会无意中排除因反应异常差而中断该方案的患者。因此，随机对照试验（RCT）是建模和验证生物标志物的金标准。基于人工智能的成像技术取决于成像和结果数据的信噪比。随机对照试验为比较实验分析提供了无偏、同质的数据。然而，与回顾性数据不同，访问这些RCT数据集既耗时又具有挑战性，通常需要制药公司或癌症合作组织的广泛而漫长的批准。获取无偏和同质数据集的困难揭示了多机构合作在构建大型数据集以培训和验证这些技术方面的重要性。其中之一是由国家癌症研究所（NCI）召集的癌症影像档案馆，它是一个公共可用的聚合和预筛选多机构数据集存储库。这一倡议还突出了肿瘤领域合作组织的重要性，在美国包括NCI国家临床试验网络小组（如SWOG、ECOG和NRG），在世界范围内包括欧洲癌症研究和治疗组织，负责资助和运行随机对照试验的加拿大癌症试验组和日本临床肿瘤组。这些组织已经在生物标记物开发中发挥了关键作用，因为这些小组领导的临床试验的数据集可以提供足够的能力来验证某些放射算法，从而能够在随机对照试验中进行前瞻性评估。此外，联邦学习技术，即用于从多机构数据集训练模型的DL AI技术，无需实际交换数据，而是通过共享训练参数和权重，可能在预测AI方法的大规模验证中发挥作用。一旦获得数据，许多放射学人工智能研究中的一个关键的初步步骤就是注释，即定义空间边界的过程，在该边界内应执行成像分析。注释工作所需的详细程度和强度取决于研究的性质（图4）。放射组学通常要求精确描绘肿瘤边界或其他感兴趣区域，从而能够计算特定于肿瘤的测量值，例如形状和异质性。注释可以由放射科医生手动提供，也可以作为另一个ML模型（如FCN）的输出。无论采用哪种方法，由于某些特征对空间描绘变化的敏感性很高，因此这一步骤都应经过深思熟虑。或者，DL模型可以从更粗糙的标签（例如肿瘤在体积中的大致位置）有效地进行训练，从而大大减少注释所需的工作量和专业知识。有了足够的数据，甚至可以完全避免空间定位的需要。

从这篇文章中作者概述了放射学中人工智能作为一种工具的现状和未来，以确定用于临床决策的新的预测和预后生物标志物。我们相信，本文将为临床医生提供一个人工智能的反应和结果预测。特别是，希望有助于理解放射学AI中常见的工具和实践，特别是它们可以用于哪些临床情况。同时还希望人们对人工智能成像生物标记物的开发和采用产生更大的兴趣。正如过去50年中的放射学数字化以更高的分辨率和更广泛的可用性彻底改变了该领域一样，下一个十年将迎来一场由人工智能推动的放射学革命——而不是取代放射科医生、肿瘤学家或临床医生，但要为他们提供新的工具库，更好地指导治疗，并最终改善患者护理状况。

教授介绍

Anant Madabhushi教授就职于美国凯斯西储大学，主要从事的研究包括计算成像和个性化诊断开发、评估和应用新型定量图像分析以及机器学习工具研发，用于乳腺、前列腺、头颈部、脑肿瘤以及癫痫和颈动脉斑块的疾病诊断、预后和治疗。团队也在探索从基因和蛋白质表达到光谱学、数字病理学和多参数MRI，这些方法在多个尺度上研究疾病标志物、模式和功能上的相关性方面的效用。并且Anant Madabhushi教授以通讯作者在国际权威期刊Medical Physics、BMC Bioinformatics、Pathology Informatics上发表论文多篇。

参考文献

Bera K, Braman N, Gupta A, Velcheti V, Madabhushi A. Predicting canceroutcomes with radiomics and artificial intelligence in radiology. Nat Rev ClinOncol. 2021;10.1038/s41571-021-00560-7. doi:10.1038/s41571-021-00560-7