2022-03-29

Gastroenterology | 靶向激酶IRAK4可以克服免疫抑制激活T细胞

原创 图灵基因 图灵基因 2022-03-29 09:48

收录于话题#前沿分子生物学机制

在一项针对小鼠的新研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们表明，靶向一种驱动先天免疫和炎症的主激酶，可以使难以治疗的胰腺癌对化疗和检查点免疫疗法更加敏感。

研究人员表明，靶向激酶IRAK4，可以克服免疫抑制、减少肿瘤内的纤维化并激活浸润到肿瘤中的免疫T细胞，从而使以耐药性著称的胰腺癌更容易被现有和新兴的治疗模式所接受。作者报告说，在小鼠中，该疗法使胰腺癌模型的存活率增加了一倍以上。

临床前研究结果发表在近期的《Gastroenterology》杂志上的一篇题为“IRAK4 signaling drives resistance to checkpoint immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章中，支持了一项国家临床试验的基本原理，该试验将评估IRAK4抑制剂治疗约50例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的安全性和有效性。该国家试验包括美国和加拿大的30多个临床中心，是美国国家癌症研究所（NCI）实验治疗临床试验网络的一部分。该试验将由巴恩斯犹太医院、华盛顿大学和华盛顿大学医学院的Siteman癌症中心的研究人员领导。

 

医学副教授、国家试验转化科学的首席研究员、本研究的资深作者Kian Huat Lim博士说，“通过这种疗法，我们正在寻找一种我们知道与胰腺癌侵袭性有关的途径。这项研究的结果很有希望，因为它显示了一种突破这种肿瘤类型防御的方法，使其对我们的治疗方法敏感，包括化学疗法和刺激T细胞对抗癌症的新型免疫疗法的组合。”

Lim的团队，包括Lim实验室的博士后研究员Vikas Somani博士，发现IRAK4在胰腺肿瘤中引发炎症，并导致一种称为“T细胞衰竭”的现象，即T细胞不再攻击癌细胞等异常细胞，这是他们应该做的。

该团队使用了一种已建立且与临床相关的PDAC小鼠模型，称为KPC小鼠，该模型具有在人类PDAC中发现的许多关键特征，例如胰腺的微观病变（胰腺上皮内瘤变）和炎症。

研究人员用一种名为CA-4948的IRAK4抑制剂治疗KPC小鼠，该抑制剂是唯一一种IRAK4抑制剂，是国家血癌临床试验（NCT03328078）的一部分。

他们发现，这种治疗降低了肿瘤中的炎症信号，增加了免疫T细胞浸润到肿瘤中的能力，并使肿瘤对增强T细胞活性的检查点免疫疗法敏感。CA-4948阻断驱动癌症的NF-κB信号通路的激活。

作者表明，与化疗或安慰剂对照组相比，使用CA-4948或选择性删除IRAK4治疗可提高KPC小鼠的存活率。当IRAK4抑制剂与化疗或检查点免疫疗法结合使用时，可进一步提高生存率。

该团队进行了单细胞RNAseq分析，发现IRAK4抑制将癌症相关成纤维细胞重新编程为急性炎症反应。作者怀疑，这可能反映了难治性或“冷”肿瘤转变为“热”或可靶向肿瘤。

医学副教授、新试验的首席研究员Haeseong Park医学博士说：“我们期待着在胰腺癌患者中开始这种药物的国家临床试验。该试验是对这篇特定论文的直接转化。”