2022-06-11

Nature | 肿瘤驱动突变的致癌性和免疫原性之间的关系

原创 风不止步 图灵基因 2022-06-11 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

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亮点：

文章确定了免疫原性和致癌功能对热点突变选择性优势的相对贡献，对于精准免疫疗法和对肿瘤进化的理解具有重要意义。

2022年5月11日，美国纽约Benjamin D. Greenbaum博士等人在《Nature》上发表了一篇“Fundamental immune-oncogenicity trade-offs define driver mutation fitness”的文章，文章提出一个理论“自由适应度”框架，将多模式基因组、表观遗传、转录组和蛋白质组数据整合到一个生物物理模型中，该生物物理模型展示驱动基因突变赋予癌细胞适应度优势基础的限速过程。

癌症中突变的分布是高度不均匀的。癌基因和肿瘤抑制基因的突变在癌症中富集，热点特定突变位点更频繁地发生突变，从而产生热点突变提供选择性优势的假设。典型的例子是肿瘤抑制基因 p53。尽管TP53在超过50%的癌症中发生突变，但只有8个热点突变，约占所有错义TP53突变的三分之一。几个假设用来解释这种偏态分布背后的机制，包括肿瘤进化过程中的偏向生成突变过程，功能改变的程度，结构稳定性和免疫编辑，这些假设并不相互排斥。突变和随后的选择可导致致癌蛋白浓度的显着变化，这一因素尚未被量化为热点突变占优势的因素。通常，突变p53的浓度高于野生型蛋白质，具体取决于组织、拷贝数改变和突变。 然而，与自身的差异和过表达可能导致突变p53新抗原免疫原性，限制突变p53避免免疫监视的能力。因为肿瘤驱动基因突变产生的新抗原在患者和肿瘤类型之间共享，代表有吸引力的免疫治疗靶点，因此了解这个问题至关重要。文章使用p53作为主要示例检查肿瘤驱动突变的致癌性和免疫原性之间的关系，以开发用于预测治疗靶向策略的模型，例如基于新抗原的免疫疗法。

常见驱动基因的突变频率分布在多个癌症突变数据库中是保守的，并且基于三核苷酸背景的先天突变率与几个基因的突变频率显着相关。量化同源蛋白上的氨基酸保守性，功能表型的代表，并在计算机上预测跨驱动基因的主要组织相容性复合物I类（MHC-I）分子减少的新抗原呈递。几个基因在保守位点有热点并且呈现不佳，这意味着突变赋予的适应度优势可能是由这两个特征驱动的。TP53在肿瘤中广泛突变且具有公认有序的泛癌热点和广泛可用的功能表型数据。使用定量酵母测定量化突变p53在八个主要转录靶标中改变的转录因子功能。此外，预测在癌症基因组图谱 (TCGA)，突变体p53转录活性的丧失和衍生的新肽的新抗原呈递仅显示出弱等级相关性，提出所有构成突变体p53适应性的机制都可能提供一些预测信息。

为了代表突变p53适应度的景观，将每个突变的“自由适应度”函数定义为正功能适应度、负免疫适应度和背景频率的对数的总和，类似于自由能在统计物理学中，具有从背景突变率得出的多种状态。绘制自由适应度图并观察内在适应度和外在免疫适应度之间的一般权衡。在TP53中观察到的权衡让人联想到其他进化权衡，推测TP53热点突变为帕累托最优。计算帕累托前沿并确定使用模型时受前沿约束的最佳适应度坐标。然而，热点突变之间存在很大差异。例如，R175H在功能上是最类似于野生型的热点，但通常具有最差的MHC-I结合能力。相比之下，R248Q和R248W (R248Q/W) 突变几乎完全丧失转录功能，因此更经常能够产生潜在的免疫原性新抗原，因为突变诱导的增殖竞争优势将抵消免疫原性的成本。

使用来自热点突变的肽测试对突变体p53的免疫原性预测，这些肽预测在人类白细胞抗原(HLA)-A*02:01上呈递，这是TCGA中最常见的MHC-I等位基因. 首先使用TAP2缺陷型人淋巴母细胞T2细胞系询问这些肽是否具有在细胞表面结合和稳定HLA的不同能力。与各自的野生型肽序列相比，R248Q/W肽而不是R175H肽可以以剂量依赖性方式显着稳定T2细胞上的HLA-A*02:01表达。R175H和R248Q/W TP53热点突变在癌症患者体内引发不同的免疫反应。因为在癌症中，同源T细胞库的扩张和/或持续存在取决于突变蛋白的水平。

接下来了解TP53热点的差异免疫原性是否是健康人群中的普遍现象，因此可能与T细胞前体识别突变肽的频率有关。比较R175H和R248Q/W肽在加载到自体抗原呈递细胞上以引发和扩增具有HLA-A*02:01等位基因的两个健康供体中的特定T细胞的能力。在两个供体中，用R248Q/W肽刺激的T细胞中的IFN γ和Ki67表达比用R175H肽刺激的更高。筛选来自覆盖前六个p53热点突变的R175、R282、R273和R248基因座的四十个突变表位的多个肽长度。针对每个热点位置绘制每个供体每个抗原肽的标准化TCR产量分布，指示特异性克隆扩增。值得注意的是发现与所有其他热点相比，R175热点产生的每个肽的TCR反应性在统计学上较低，每个肽的反应TCR的中值为零。

验证增加的免疫原性和对突变p53的免疫反应之间的联系，发现CTLA-4、PD-1和PD-L1免疫检查点的蛋白质丰度在具有TP53突变的TCGA样本中更高，这些突变被预测为更具免疫原性。不同组织中的非癌细胞具有体细胞TP53突变，这些突变赋予竞争优势，使含有此类突变的克隆易于发展成癌症。整理来自多个已发表文章的跨许多突变组织的突变数据，并在非肿瘤细胞中发现相同的癌症热点。然而，出乎意料的是，热点突变的频率不同。与肿瘤相比，R175H在非肿瘤细胞中的表达明显不足，而可能更具免疫原性的R248Q/W突变是最常见的。总体而言，这些发现表明，由于其选择性复制优势，功能更匹配的突变可能在非癌和癌前病变中占主导地位。然而，对于癌症的形成，免疫逃逸变得至关重要。

总之文章提出一个通用的数学框架来预测肿瘤驱动突变的适应性。对于p53，使用了一个自由适应度模型，它集成背景突变率、蛋白质浓度、功能适应度优势和免疫适应度成本。免疫适应性在预测非癌性TP53突变分布方面的作用较小，这与最近的观察结果一致，即免疫编辑在癌前病变中的相关性较低。因此，见解有助于确定针对突变p53的预防性免疫干预的机会之窗。因此，通过量化驱动突变适应度的潜在机制，可以发现有关肿瘤进化的基本知识和精准治疗的新机会。

教授介绍

Benjamin D. Greenbaum博士

Benjamin D. Greenbaum博士是Tisch癌症研究所医学、肿瘤科学和病理学系的助理教授。Greenbaum博士还是一位计算生物学家，拥有哥伦比亚大学理论物理学博士学位，是该校物理学和哲学专业的本科生。曾在洛斯阿拉莫斯国家实验室的理论部和普林斯顿高等研究院的西蒙斯系统生物学中心接受培训，并担任长期会员。Greenbaum博士利用统计物理学、信息论和进化生物学的技术来更好地了解宿主肿瘤RNA与先天免疫系统的相互作用、新抗原在肿瘤进化中的一般作用和对免疫治疗的反应，以及各个方面病毒进化论。

Greenbaum博士的研究旨在量化肿瘤与免疫系统的相互作用，并预测肿瘤和病毒的免疫驱动进化。工作中使用广泛的工具，从统计物理学和信息论到进化生物学。他将在计算免疫肿瘤学方面建立一个新项目，这为免疫治疗带来一个计算方法，并充当计算肿瘤学服务与帕克癌症免疫治疗研究所之间的桥梁，帕克癌症免疫治疗研究所是包括MSK斯隆在内的六个学术中心的合作，旨在利用免疫系统的力量来对抗癌症。

参考文献

David Hoyos, Roberta Zappasodi et al.Fundamental immune-oncogenicity trade-offs define driver mutation fitness(2022)