Nat Rev | 利用临床前模型的预测能力逆向开发肿瘤药物
原创 存在一棵树 图灵基因 今天
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撰文：存在一棵树
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亮点：
本综述概述了分子靶向癌症治疗的临床前到临床应用的问题，提出了逆向转化的概念和成功案例，并强调需要更好地调整患者的肿瘤生物学与临床前模型系统，包括在整个项目开发过程中跟踪临床前模型的优缺点。
2021年10月26日，俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的Shivaani Kummar教授与ORIC制药公司生物学研究主管Melissa R. Junttila联合在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇名为“Harnessing the predictive power of preclinical models for oncology drug development”的综述。在该篇综述中通过回顾成功的逆向转化的例子提供建议，以提高临床前到临床的可转化性，强调将临床前模型与患者肿瘤生物学对应的效用，并最终倡导通过密切合作来改善临床经验和临床前实验之间的整合。
最近在了解细胞过程的分子基础、确定有希望的治疗靶点和调控景观的演变方面取得的进展，开启了肿瘤药物开发领域令人兴奋和前所未有的时代。然而，高成本、漫长的开发时间和急剧的损耗率继续影响着药物开发过程，其中缺乏预测性临床前模型被认为是肿瘤学高损耗率的关键原因之一。在临床前生成有意义的预测结果需要牢牢掌握相关的生物学问题，并调整反映患者情况的模型系统，在此过程中，进行正向转化（将基础研究发现付诸实践的过程）以及逆向转化（阐明临床观察的机制基础的过程）的能力极大地提高了我们开发有效抗癌疗法的能力。逆向转化实践包括: 对现有的临床数据进行战略性评估，以确定关键适应症，并测试临床前研究的复合表现特征；为特定预测特征选择的重叠模型的统一表征；仔细比较这些特征与观察到的患者特征，包括超越抗肿瘤功效的终点、跨越多个模型研究行动和治疗活动的机制、以及潜在的副作用；开发改进的模型和它们的组合，以及使用总重量数据审查，以改进计划和执行。
逆向转化是一个持续的过程，如表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的开发，基于临床观察以利用新生物学或设计分子来解决临床缺陷的迭代过程一直是连续几代疗法的支柱，例如开发下一代 EGFR TKI。如图1所示，临床发现为耐药机制和患者分层的关键逆向翻译临床前研究提供信息，模型选择和研究设计直接来自临床试验的患者数据；反过来，这些临床前研究能够改进药物特性和临床试验设计的研究，尤其是患者选择，并导致批准更有效的新疗法。
在患者中，肿瘤微环境的多样性，其中的空间异质性和基因组不稳定性勾结带动复杂的多种形式，可能导致不同的预后和生物依赖性。原位癌症 (CIS) 的完整再现在实验上是难以实现的，因此每种癌症模型都代表了一个或多个方面的简化，重要的是要考虑到任何给定模型的预测能力本质上受其导出和操作条件的限制，不同的模型特征会影响对患者情况的再现性和保真度。因此，如图2所示，模型推导和研究取决于多个关键特征；模型特征必须与患者背景密切相关，每个模型都代表目标疾病生物学的一个关键特征；对于体内研究，由于复杂的体内环境，使用未经治疗的异种移植模型无法代表具有患者复杂治疗史的癌症生物学现实；组织学、基因表达、功能信号指纹、对已知扰动的响应等可用于测试模型与患者背景的对齐并提高数据的可解释性；通过使用重叠的互补模型，研究结果可以应用于改进的患者分层或反复用于完善机制假设或药物活性数据，以及联合治疗方案的选择标准和理由，而临床研究结果可以重新应用于逆向转化过程更好地表征治疗反应和抗性特征。
目前临床前模型包括癌细胞系、基因工程小鼠模型（GEMMs）和患者衍生模型。癌细胞系已成为癌症研究的动力源泉，其中大多数具有成熟和充分表征的癌细胞系可快速且廉价地研究不同基因和药物，但对于人源异种移植小鼠肿瘤模型还存在待解决的问题；GEMMs 也是探索癌症生物学的实验中坚力量，其优势包括这些肿瘤模型可在原位启动和生长，与其他内源性异源细胞类型（包括免疫系统）一起进化，且小鼠胚胎易于遗传操作，随其集体特征和保真度不断提高，在转化研究中的应用和整合也将得到改善；患者衍生模型由新鲜分离的肿瘤生成，包括患者来源的异种移植物（PDX）、患者来源的类器官（PDO）、患者来源的外植体（PDE），旨在维持肿瘤多样性的关键特征。随着实验性临床前模型库的不断扩展，对模型可转化性及保真度的全面评估需要对临床前和临床结果之间的保真度进行迭代表征，回顾临床和临床前相关性也被认为在改善药物开发方面很重要。
每个模型系统都有着其固有的优点和局限性，难以在某个的模型上概括患者现实情况的复杂性。那么在积累临床前数据时，仔细选择和解释各个模型系统的结果至关重要，需要对模型系统的关键特征进行表征，包括组织学、遗传学、基因表达、瘤内异质性、免疫、瘤内基质、治疗反应、转移进展、模型漂移。
除考虑使用合理的临床前模型之外，全面了解所评估的测试物品对于准确解释临床前数据也至关重要，其中衡量模型系统内外功效的参数和方法可通过对先前模型性能和临床数据的回顾性分析来定义。如图3所示，临床前实验开始阶段，研究药物对实际剂量的准确建模、患者间异质性的相关来源和常见的联合治疗或治疗历史可用于识别反应和无反应的标志物；I 期安全性试验阶段，有关药代动力学和药效学 (PK/PD) 和观察到的毒性作用的额外数据可用于为未来临床试验中 II 期给药、时间安排和联合方案提供信息。而逆向转化临床前模型开发的分层生物标志物和剂量方案的假设则可以通过生成的临床疗效数据直接进行测试，即正向转化的每个阶段，其研究设计和临床相关终点解释的具体情境化为逆向转化创造了机会。
综上所述，在了解 CIS 的各种特征方面取得的进展要求开发新的临床前模型，这些模型能够更好地概括肿瘤细胞的结构、可塑性、转移与休眠以及耐药性和敏感性等特征；满足这些特点与新的临床前调查和检查已收集的临床数据来源，不仅将提高我们对这些过程的了解，而且也导致改善药物开发的方式。
教授介绍
Shivaani Kummar，医学博士，现任OHSU医学院血液学和医学肿瘤学系主任、骑士癌症研究所实验治疗中心联席主任。其于1992年在印度哈丁夫人医学院获得医学博士学位；后在每个埃默里大学攻读内科，Kummar的第一份工作是在耶鲁癌症中心担任助理教授，并在那里她对治疗癌症的新疗法产生了兴趣。其研究重点是为开发新的癌症治疗方法、进行早期临床试验、评估新疗法，同时以确保患者安全为最高标准。她的丈夫是一位合成药用化学家，领导着致力于发现新的癌症治疗方法的实验治疗中心，他们的目标是找到治愈癌症的方法。
参考文献
1、Honkala, A., Malhotra, S.V., Kummar, S.et al.Harnessingthe predictive power of preclinical models for oncology drug development.NatRev Drug Discov(2021).