Cell | 癌症疫苗：跨越鸿沟的桥梁
原创 存在一棵树 图灵基因 2022-07-19 08:07 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：存在一棵树
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亮点：
本综述回顾了自然免疫的基本免疫学概念，强调了癌症疫苗现阶段所面临的多重挑战，并总结了多种技术以及单细胞组学的进步在癌症疫苗领域带来的全新生物学信息，有助于跨越癌症这一鸿沟。
2022年7月13日波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科的Edward F. Fritsch教授以及Catherine J. Wu在《Cell》上发表了一篇名为“Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters”的综述。该综述回顾了自然免疫的基本免疫学概念，强调了癌症疫苗现阶段所面临的多重挑战，并总结了多种技术以及单细胞组学的进步在癌症疫苗领域带来的全新生物学信息。
如图所示，癌症作为一种突变疾病，具有不可知的分子多样性和独特性，而治愈癌症犹如跨越一条深不可测的鸿沟一般；癌症疫苗作为跨越该鸿沟的桥梁，其目的在于集中人体免疫力消除癌细胞。
天然免疫作为癌症疫苗的起点被广泛熟知，其关键在于利用蛋白质-蛋白质相互作用来提供精准特异性，以响应由入侵生物基因组编码的蛋白质抗原的表位。而癌症是一种自发性疾病，仅少数属于外来病毒诱发导致，不过癌细胞内在突变也创造了癌细胞及其后代所独有的抗原靶点。癌症疫苗的终点则是具有免疫抑制的肿瘤免疫微环境(TIME)，肿瘤中包括免疫细胞的多种非恶性细胞创造了一个保护肿瘤免受免疫攻击的抑制性生态位。图2为TIME中的不同细胞类型所采用的选择免疫抑制机制：癌细胞、调节性 T 细胞 (T reg )、树突细胞 (DC)、巨噬细胞、髓源性抑制细胞 (MDSC)和癌症相关成纤维细胞。
癌症疫苗一般集中于诱导肿瘤特异性CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。对于癌症疫苗来说，其若要全方位的适应性免疫细胞参与并最大化CTL应答，则需要APC 和B细胞识别和内化的抗原结构以及形式，包含复杂的 MHCI、MHCII 和 B 细胞表位。
当前大多数癌症疫苗集中于新肿瘤抗原的开发。目前肿瘤抗原开发主要面临以下四个难点：
1）每个肿瘤样本中可观察到的新抗原的类型和数量目前受到测序和/或生物信息学技术的限制。如图3所示，现在的技术通常只可检测到注释基因组中的单核苷酸变异 (SNV)和小插入和缺失(indel)，但无法超出常规检测出未注释开放阅读框(nuORF) 中的 SNV。
2）无法确认新抗原是否实际上存在于 MHC 上，是否具有免疫原性。现阶段三种方法已被用于识别目标新抗原。算法预测：通过对MHC I 类等位基因子集的数千个短肽的体外结合亲和力测量，结合算法进行预测；免疫肽组分析：MS 鉴定肿瘤细胞上的 MHC 结合肽；单表位刺激筛选。
3）未来的疫苗迭代可能会受益于包含刺激B细胞以及 CD4 +和 CD8 +细胞的表位。目前尚不清楚是否通用II类和B细胞表位与肿瘤特异性表位类似，以及在肽疫苗中纳入肿瘤特异性B细胞表位可能具有挑战性。
4）在选择抗原时，必须长远考虑免疫和癌症之间漫长的进化斗争，这场斗争可能会选择具有较少自发免疫原性突变的克隆，从而深刻影响突变格局。
目前癌症疫苗形式主要包括蛋白质、mRNA、DNA、微生物载体、细胞载体递送以及原位注射。正如先天免疫过程中的反应一样，有效的疫苗反应是需要介导抗原呈递细胞（APC）有效递送至先天免疫细胞的。因此，疫苗递送是将目标抗原传递给合适的先天免疫细胞，并可正确激活抗原特异性T细胞。如图4所示，用于疫苗应用的APC的一个关键特性是抗原交叉呈递。树突状细胞（DC）的交叉呈递特异性允许其将外部抗原递送到细胞质来进行外部肽的 MHCI 呈递蛋白酶体降解，肽产物被转运到内质网以进行MHCI加载。目前已定义四种经典DC亚型包括：常规DC 1 (cDC1)、cDC2 和浆细胞样 DC (pDC)，均源自常见DC前体以及单核细胞衍生DC (moDC)。
有效的抗原呈递取决于DCs 摄取具有激活信号的抗原以诱导其成熟。对于疫苗接种，这种成熟可以由来自佐剂和/或共刺激分子（如FLT3、CD40）的危险信号（DAMP 或PAMP）驱动。鉴于广泛的肿瘤免疫进化，这里认为癌症疫苗需要与其他疗法相结合以释放免疫系统的力量。这些联合疗法主要分为最大化激活T细胞、免疫检查点封锁以及阻断肿瘤微环境的免疫抑制三个部分。
尽管基于现有的分析技术难以对细胞表型复杂理解显著提高，但临床影响仍然是最佳衡量标准，因此可在识别临床效用的同时进行试验是非常必要的。如图5所示，这里推出了一项平衡实用性与高信息量的方法，即评估血液样本的表位扩散——增加了对未包含在疫苗中的肿瘤抗原的循环T 细胞。表位扩散可能是肿瘤细胞溶解的最佳指标，这反过来可能提供临床影响的替代分子指标，因为它只需要血液样本，因此已检测；最后，经过针对肿瘤特异性突变的无细胞DNA分析，从而追踪疫苗来揭示靶标特异性。
肿瘤特异性T细胞对免疫治疗和患者持久生存的重要性怎么强调都不为过。癌症疫苗已被证明可以增加其数量和种类，但要达到诱导真正有效的T细胞群以治愈癌症仍然有困难。这里借用金门大桥首席工程师约瑟夫•施特劳斯(Joseph Strauss)的话，“当你制造(疫苗)时，你可能会为(患者)制造出永久性的东西。”
教授介绍
Catherine J. Wu 是 Broad 研究所癌症项目的联合研究员和研究所成员，也是哈佛医学院和 Dana-Farber 癌症研究所 (DFCI) 的医学教授，同时担任DFCI 和布莱根妇女医院的专职医师。其毕业于哈佛大学，获得生物化学学位，并在斯坦福大学医学院获得医学学位；后在布莱根妇女医院内科实习，并在 DFCI/Partners CancerCare 培训计划中完成了血液肿瘤学博士后研究；2000年加入Dana-Farber，目前领导干细胞移植和细胞治疗部门。她的研究兴趣包括鉴定与治疗相关的免疫反应靶点，并剖析有效的人类抗肿瘤反应的基础；其实验室专注于使用基于基因组学的方法来发现免疫原性抗原靶标并了解治疗反应和耐药性的分子基础。
参考文献
Sellars, MacLean C et al. “Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters.” Cell, S0092-8674(22)00787-5. 8 Jul. 2022.