2021-09-16

Science | 染色质发育状态决定肿瘤恶性程度

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收录于话题#前沿分子生物学机制

新的研究表明，了解导致癌症的基因突变只是难题的一部分。另一个需要关注的部分是该过程的可塑性及其对细胞环境的依赖性。同一组突变可以在一种情况下导致癌症，但在另一种情况下不会。现在，利用斑马鱼和人类多能干细胞癌症模型，研究表明并非所有具有基因突变的细胞都会癌变。此外，细胞环境和内在转录程序与基因突变协同作用，使细胞能够形成癌症，这一过程被称为“致癌能力”。最后，控制细胞中哪些基因被开启，为治疗癌症提供了潜在的机会。

这项研究发表在《Science》杂志上的一篇题为“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”的论文中。

纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）的一个研究小组报告说，黑色素瘤的形成取决于致癌能力。有能力形成黑色素瘤的细胞可以获得一组通常对成熟黑色素细胞关闭的基因。为了获得这些被锁定的基因，细胞需要充当钥匙的特定蛋白质。没有它们，这些细胞就不会形成黑色素瘤，即使它们具有与癌症相关的DNA突变。

MSKCC副教授、医学博士Richard White说：“几十年来一直存在的标准观点是，基本上需要两种类型的DNA突变才能致癌：一种是激活的致癌基因，另一种是失效的抑癌基因。一旦你清除了这两个障碍，癌症就会形成。现在我们有了完全不同的东西——致癌能力——它为组合增加了第三层。”

该项目始于十多年前，始于White在博士后期间研究斑马鱼黑色素瘤时所做的一项观察。White说：“当我们观察斑马鱼身上的黑色素瘤时，我们可以看到有许多活性基因更具胚胎细胞的特征，而不是成熟的黑色素细胞。我们很好奇为什么这些基因会被激活。它们在黑色素瘤的发展中重要吗？如果是的话，又是如何被激活的？”

为了回答这个问题，White和他的团队对斑马鱼进行了基因改造，使其含有一种变异的BRAF基因，这种基因存在于大约一半的黑色素瘤中。该基因在不同鱼类黑素细胞发育的三个不同阶段启动：神经嵴阶段 (NC)、成黑色素细胞阶段 (MB) 和黑素细胞阶段(MC)。他们发现只有在NC和MB阶段激活BRAF的鱼才能形成肿瘤（研究人员称之为致癌能力）。在MC阶段激活BRAF的细胞反而形成了痣。接下来，他们将突变的BRAF基因在与鱼类研究相同的三个阶段导入hPSC中，然后将这些细胞植入小鼠体内，观察哪些细胞能够形成肿瘤。同样，只有前两个阶段——NC和MB——始终能够形成肿瘤。

然后，研究人员利用分子图谱来比较斑马鱼肿瘤和人类干细胞源性肿瘤三个阶段中活性基因的不同之处。从这个比较中，他们能够看到染色质修饰因子特别是ATAD2在NC和MB细胞中是活跃的，但在MC细胞中不活跃。

当科学家在易患黑色素瘤的斑马鱼模型中去除ATAD2时，这些细胞失去了形成肿瘤的能力。当他们将其添加到MC细胞中时，细胞获得了这种能力。

利用MSK和癌症基因组图谱提供的大量临床数据，他们可以证明ATAD2在癌症中很重要：ATAD2含量高的患者生存率显著降低，这表明它在决定BRAF等DNA突变的结果方面起着重要作用。

MSKCC Lorenz Studer实验室的博士后研究员Arianna Baggiolini博士说：“DNA突变就像点燃的火柴：如果你用错了木头，或者木头是湿的，你可能会看到一点点闪烁，但不会着火。但如果你有合适的木头，也许还有一些火种，整个东西都会燃烧起来。”

作者指出，除了黑色素瘤之外，每种类型的肿瘤的特定因子组合可能不同。对调节其表达的机制的进一步研究开辟了以能力因子为治疗靶点的可能性。