2022-02-04

NEJM | 曲妥珠单抗抗体-药物偶联物治疗HER2突变型非小细胞肺癌临床实验

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-02-04 11:57

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：91.245

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亮点：

大多数非小细胞肺癌(NSCLC)是由基因的突变引起的，非小细胞肺癌中的其中一种类型是HER2突变型。近年来虽然靶向治疗的发展有助于显著降低NSCLC的死亡率，但是对于因人类表皮生长因子受体2（HER2）突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，目前针对HER2受体的靶向治疗方案尚未被批准。本文的研究团队用曲妥珠单抗进行了一项关于HER2突变的非小细胞肺癌的二期临床实验，这项实验一共纳入了91名HER2突变的非小细胞肺癌患者，结论表明妥珠单抗在治疗HER2突变型非小细胞肺癌患者中显示出持久的抗癌活性，安全性与毒性方面与之前报道的一致，但需要防范间质性肺病可能带来的死亡风险。

 

曲妥珠单抗deruxtecan(原名DS-8201)是一种抗体-药物偶联物，由一个人源化的抗her2单克隆抗体通过一个四肽基的可切割连接物与拓扑异构酶I抑制剂的有效载荷连接组成。具有较高的药物有效载荷，同时在血浆中比较稳定。目前，曲妥珠单抗已在世界各地被批准用于转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。

近期，在著名医学杂志The New England journal of medicine上发表了一篇名为“Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer”的文章，本文的研究人员进行了一项关于曲妥珠单抗治疗HER2突变的非小细胞肺癌的二期临床试验，这项试验肯定了曲妥珠单抗在HER2突变的非小细胞肺癌中持续有效的治疗效果，安全性与毒性方面与之前的研究一致，存在部分不良事件，尤其是曲妥珠单抗用药后引发的药物性间质性肺病存在使患者死亡的风险。

研究人员在2018年5月30日至2020年7月21日，共募集了91例HER2突变型NSCLC患者，采用曲妥珠单抗进行治疗（6.4mg/kg）。这些患者中包含亚洲，欧洲，北美洲的不同肤色人种，其中女性占60%.在HER2发生突变的位点方面，93%的患者HER2突变的位置是激酶结构域，只有极少数患者是在细胞外结构域发生突变。在既往的治疗史方面，95%的患者曾接受过铂类治疗，66%的患者接受过PD-1治疗或PD-1配体的治疗，这些患者的人口统计学和临床特征见下图。图1.患者的人口统计学和临床特征

从独立中心审查（ICR）的结论来看，曲妥珠单抗在91例HER2突变的NSCLC患者中显示了持久的抗癌活性：在91例患者中，50例患者（55%）出现了客观反应，1例患者（1%）确认为完全缓解，49例患者（54%）确认为部分缓解。中位应答持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为17.8个月。图2.ICR评估了患者对曲妥珠单抗的反应。

在抗肿瘤效果方面，所有91名患者均有局部的HER2突变的肿瘤，大多数HER2突变为第20外显子插入（86%）。其他的HER2突变是激酶结构域的第19或第20外显子或胞外结构域的第8外显子的单核苷酸变异。通过对肿瘤组织的检测，研究人员评估了53例和45例患者的HER2蛋白表达和基因扩增状态。53例患者中有44例检测到HER2蛋白的表达（即免疫组化评分为1+~3+），而9例患者未检测到HER2蛋白的表达。下图中，空白细胞表示肿瘤样本无法被评估或未被评估的患者。在HER2突变中，数字表示突变所在的外显子（8、19或20）。在HER2表达行中，数字表示免疫组化评分（0[未检测到的表达]，1+[微弱或勉强检测到的表达]，2+[弱至中度表达]，或3+[强表达]）。根据结果分析，92%的患者疾病得到了有效控制，并且体内肿瘤减小。在以前接受过多种癌症治疗的患者中，包括免疫治疗，以及在中枢神经系统(CNS)转移的患者中也观察到了这样的效果。图中显示了肿瘤大小随基线变化的结果。图3.曲妥珠单抗的抗肿瘤效应

在患者的生存分析中，包含无进展生存期与总生存期的分析。结果表明：中位缓解持续时间为9.3个月（95%CI，5.7至14.7），中位无进展生存期为8.2个月(95%CI，6.0至11.9），中位总生存期为17.8个月（95%CI，13.8至22.1)。在到达截止日期时，共有47名患者（52%）死亡，其他患者继续接受生存随访。在33例有中枢神经系统转移的患者中，中位无进展生存期为7.1个月(95%CI，5.5至9.8)，中位总生存期为13.8个月(95%CI，9.8至20.9)。图4.患者的无进展生存期和总生存期分析

在不良事件的统计数据中，所有患者至少有一次不良事件，在20%或以上患者发生的不良事件中，大多数为1级或2级；常见事件包括胃肠道和血液系统事件、食欲下降和脱发。46%的患者发生了3级及以上的药物相关不良事件。最常见的3级或更高级别的药物相关不良事件是嗜中性粒细胞减少症（19%）和贫血（10%）。13例患者出现5级（即致命性）不良事件，其中2例被认为与药物相关。18例患者发生了严重的药物相关不良事件。23例患者因调查报告的药物相关不良事件而停止治疗，这些事件包括12例患者（13%）的肺炎和5例患者的间质性肺病（5%）。药物相关不良事件导致29例患者（32%）的剂量中断，最常见的是中性粒细胞减少（13例患者）和肺炎（5例患者）。图5.药物不良反应事件统计

在这项临床试验中，从曲妥珠单抗的治疗效果来看，在HER2突变NSCLC患者能够得到高比例的应答，并提供持久的临床效益。安全性与先前报道的曲妥珠单抗的研究结果一致，但是间质性肺病仍然是一个重要的风险，需要仔细的安全监测和管理。

虽然本研究提供了来自HER2靶向治疗对既往治疗过的HER2突变型NSCLC患者的抗肿瘤活性的临床证据，但由于本研究缺乏比较组，仍需要进一步的临床研究。值得注意的是，本文的研究团队还在进行另外两项关于曲妥珠单抗的临床试验：一项是随机的二期试验，以进一步评估曲妥珠单抗的有效性和安全性，另一项试验是评估曲妥珠单抗在其他癌症类型HER2突变的作用，我们期待研究团队能早日为我们带来新的研究成果。

教授介绍：

Bob T. Li

Bob T. Li，医学博士，肿瘤学家，康奈尔大学斯隆凯特琳癌症研究中心首席科学家，领导了许多关键的国际临床试验，获得美国临床肿瘤学会青年研究员奖，美国癌症研究协会青年研究员转化癌症研究奖。主要方向为肺癌和实体瘤精准药物的开发，并致力于培养下一代医师领袖，包括研究员、住院医师和医学生。“我们不能单独抗击癌症，但通过国际合作，我致力于赢得全球癌症战争，为患者带来真正的希望。”

参考文献：

Bob T. Li et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell LungCancer [J]. NewEngland journal of medicine 2022; 386:241-251