分子病概论

由DNA分子的核苷酸改变导致蛋白质分子结构或者合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。根据各种蛋白质的功能差异，其分为血红蛋白病(运输性蛋白病的代表)、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运载体蛋白病、胶原蛋白病以及蛋白质构象病。

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血红蛋白病

血红蛋白病是由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白结构异常或合成速率下降导致的遗传性血液病。

其分为两类:由于珠蛋白基因异常引起Hb肽链结构异常所致的异常血红蛋白病；由于珠蛋白基因缺失或缺陷引起Hb合成速率下降所致的珠蛋白生成障碍性贫血。

人类血红蛋白分子结构及其遗传控制

分子结构:每个Hb分子由两条a链(或类α链)和两条β链(或类β链)组成，每α链含141个氨基酸，每β链含146个氨基酸。每亚基由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成。

遗传控制:由α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇控制合成。

α基因簇:由三已知功能基因(ξ2、α1、α2)、两假基因(Ψξ、Ψα1)以及一功能不明基因θ组成。

表达时间:胚胎期:ξ2    胎儿期:α1    成人期:α2 θ

β基因簇:五功能基因(ε、Gγ、Aγ、δ、β)和一假基因(Ψβ)组成。

表达时间:胚胎期:ε  胎儿期:Gγ、Aγ  成人期:δ、β

注意:在α和β基因簇上游均有基因座控制区( LCR)，该区域精确调控血红蛋白从胚胎到胎儿最终到成人的转变。

珠蛋白基因突变类型

单个碱基替换:A.错义突变最为常见，但许多未引起表型异常。最常见和最严重的突变为β珠蛋白基因的第六位密码子，由编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨酸的密码子GUG，形成镰状细胞贫血症。B.原来某一密码子突变为终止密码子，从而导致肽链提前结束翻译，形成无功能或功能异常的肽链。C.终止密码某一碱基改变，形成一个可以编码氨基酸的密码子的使肽链合成延长。

碱基插入或缺失:A.若基因缺失或插入一个或多个碱基(非3或3的倍数)，导致后续密码子易位，致使合成的珠蛋白肽链结构异常或合成速率改变。B.基因中缺失或插入一个或几个密码子，导致所编码的肽链比之正常肽链缺失或增加了几个氨基酸。

融合基因:指两个基因或两个基因的部分序列拼接为一个新基因。融合基因的形成是由于减数分裂时同源染色体间发生错误配对导致不等交换。

异常血红蛋白病

珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构或功能异常所致之病。

图片发自App

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珠蛋白障碍性贫血

某种蛋白肽链合成速率下降，造成一些肽链缺乏另一些肽链相对过多，导致数量不平衡，导致溶血性贫血。主要出现在地中海区域，故又称为地中海贫血。

α地中海贫血:以α珠蛋白肽链合成减少或缺失为特征的遗传性血液病。若同一条16号染色体上的2个α基因均突变称为αº地贫或α1地贫；若同一条16号染色体上只有一个α基因突变或缺失，称为α+地贫或α2地贫。此外，a珠蛋白发生点突变也会引起α地贫。我国常见两种:Hb  Constant  Spring，α2基因终止密码发生UAA→CAA突变，使肽链延长了31个氨基酸残基，使α合成减少，其纯合子为重型α地贫；Hb Quong Sce,α2基因第125密码子CUG→CCG突变，使α第125亮氨酸→脯氨酸，阻碍了二聚体形成，导致了α地贫。分类:Hb Bart's胎儿水肿综合征；HbH病；标准型α地贫；静止型α地贫。

β地贫:以β珠蛋白肽链合成减少或缺失为特征的遗传性血液病，属于常染色体不完全显性遗传。完全不能合成β链的为βº地贫；能部分合成β链的称为β+地贫。临床根据患者溶血性贫血的严重程度，将其分为4种类型:重型β地贫；轻型β地贫；中间型β地贫；遗传性胎儿Hb持续增多症。

血浆蛋白病

由于血浆蛋白遗传性缺失或缺陷所引起的一类疾病，最常见的是血友病，其是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括一下四个类型:

血友病A:又叫甲型血友病，为凝血因子VII缺乏所引起的X连锁隐性遗传病。患者临床表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止，常见关节腔内出血，频繁出血导致关节变形引起严重功能障碍。出血也可发生在其他器官包括脑而导致死亡。

血友病B:乙型血友病，由凝血因子IX缺乏所致的遗传性出血性疾病，是X连锁隐性遗传病。

血友病C:丙型血友病，凝血因子XI缺乏所致的遗传性出血性疾病。XI因子又称为血浆凝血活酶前质( PTA)。

血管性假性血友病:又称von Willebrand 病，是血浆中一种糖蛋白促血小板黏附血管因子(vWF)缺乏所致。为常染色体隐性遗传病。

其他类型还有受体蛋白病(由于基因突变导致受体的结构、功能或数量异常而引起的一类疾病)、膜载体转运蛋白病(由于基因突变导致细胞膜上主动转运系统的载体蛋白缺陷或膜转运载体蛋白发生质或量的改变，影响某些物质通过细胞膜的转运而引起的一类疾病，包括胱氨酸尿症、肝豆状核变性、先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症)、胶原蛋白病(编码胶原蛋白的基因突变或缺失就会导致胶原蛋白合成异常或缺陷而致。包括Ehlers-Danlos综合征和成骨不全)以及蛋白质构象病(蛋白质发生构象变化，从而汇集并产生沉淀，导致其生物学功能丧失，出现组织器官的病理性改变的一类疾病。例如:朊病毒)