FIO | pHLIP-STING激动剂组合唤醒免疫根除晚期结直肠肿瘤
原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-03 10:40 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
来自罗得岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一种有前途的新方法，可以将免疫治疗药物直接输送到肿瘤中。该方法包括将一种称为干扰素基因刺激剂（STING）激动剂的免疫治疗剂拴在一种称为pHLIP®（pH-low插入肽）的寻酸分子上。pHLIP分子靶向癌性肿瘤的高酸性，将免疫治疗药物直接传送到肿瘤微环境中的细胞。一旦递送，STING激动剂就会激发身体的先天免疫反应来对抗肿瘤。
该研究小组在《Frontiers in Oncology》上报告了他们的研究进展，结果显示，仅单剂量的pHLIP-STING激动剂组合就可以根除小鼠体内的大型晚期结直肠肿瘤。接受治疗的动物还产生了持久的免疫力，这样它们的免疫系统在最初的肿瘤被摧毁后很长时间仍能识别并对抗癌症。虽然研究人员警告说，在老鼠身上的结果并不总是适用于人类，但这些发现确实为在癌症患者身上测试其安全性和有效性的潜在临床试验奠定了基础。
“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究清楚地表明，它们通常不能单独发挥作用，需要以某种方式作为靶点。”URI的物理学教授、新报道的研究的资深作者Yana Reshetnyak博士说，“我们在这里展示的是，使用pHLIP通过肿瘤的酸性来靶向肿瘤，我们可以成功地在肿瘤微环境中追踪各种不同类型的细胞，并实现协同效应和非常显著的治疗效果。”Reshetnyak及其同事的论文题为“Eradication of tumors and development of anti-cancer immunity using STINGa targeted by pHLIP”，研究团队在文中总结道，“我们发现，pHLIP将STINGa靶向传递至肿瘤基质，可感知代谢活性细胞表面的酸性，通过单次给药有效刺激抗肿瘤反应，并形成免疫记忆。”
免疫疗法是一种新兴的抗癌方法。为了让癌症存活和扩散，肿瘤需要躲避免疫系统。在某些情况下，它们通过表达蛋白质来达到这一目的，这些蛋白质充当免疫隐形装置——欺骗免疫系统，使其认为肿瘤细胞是正常的原生细胞。免疫疗法旨在使这些隐形装置失效。
治疗肿瘤的一种方法是使用免疫检查点抑制剂，这种药物已被证明对治疗多种癌症有效。作者指出：“近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功癌症治疗方法被引入。检查点阻断法直接针对适应性免疫系统，起到释放抗肿瘤免疫T细胞刹车的作用。”然而，作者继续说道，，这些药物并不是对所有肿瘤都有效。虽然它们对伴有大量炎症的免疫性“热”肿瘤有很好的治疗效果，但它们对“冷的”、非炎症性肿瘤的疗效要差得多。“无反应肿瘤是免疫性非炎症性肿瘤，或‘冷’肿瘤，表现为低细胞因子表达，缺乏T细胞和NK细胞浸润。”该团队继续说道。
STING激动剂是作为一种将冷肿瘤变成热肿瘤的手段而开发的——使它们更容易受到免疫反应的影响。它们通过使细胞释放干扰素来达到这一目的，干扰素是一种红旗蛋白，可以提醒免疫系统警惕外来入侵。
该方法在实验室中显示出了良好的前景，但给患者使用STING激动剂已被证明具有挑战性。作者指出：“STING激动剂作为一种利用免疫系统对抗‘冷的’、非炎症性肿瘤的方法是有希望的，但存在缺陷。”研究人员指出：“尽管新型STING激动剂（STINGa）的开发取得了重大进展，但这些药物的低效性和低选择性似乎对其应用构成了挑战。”
这些化合物还会影响健康细胞，导致显著的副作用，并且只有有限的治疗效果。因此，尽管第一批临床试验的结果被该团队描述为“令人失望的温和疗效”，但他们认为，STINGa的靶向给药可能会克服这些困难，使其可以在不引起全身免疫激活的情况下进行全身给药，从而改善药代动力学。
研究小组认为，靶向肿瘤细胞的STING激动剂——不仅是癌细胞，还包括肿瘤内休眠的免疫细胞——可能会显著提高疗效。
他们实现这一目标的方法是利用pHLIP，一种来源于菌紫红质的肽，是一种膜蛋白，可以使一些单细胞生物将光转化为能量。共同作者、耶鲁大学的Donald Engelman博士领导的研究表明，pHLIP对酸性环境具有特殊的亲和力。“当pHLIP遇到一个pH值为中性的细胞膜时，它会在细胞膜表面短暂停留，然后脱落。”Engelman解释道，“但是如果它处于酸性环境中，那么肽就会折叠成螺旋状，穿过细胞膜并停留在那里。”
Reshetnyak于2003年加入了Engelman的实验室，并开发了尝试使用这种螺旋寻找癌细胞的方法。众所周知，恶性肿瘤细胞往往呈高度酸性。与Engelman和URI物理学家Oleg Andreev博士一起，Reshetnyak已经工作了20年，致力于将pHLIP开发为一种癌症寻找传递机制。
该团队已经证明，他们可以将分子连接到进入细胞膜的pHLIP肽部分。这些分子可以成为诊断剂，帮助医生更清楚地看到肿瘤，杀死癌细胞的毒素，或者像STING激动剂这样的免疫调节剂。因为pHLIP只能在高酸性环境中进入细胞，因此它们可以靶向肿瘤细胞，而不影响健康细胞。目前正在进行两项临床试验，测试pHLIP化合物在癌症患者中的安全性。
在他们最新报道的工作中，研究人员评估了pHLIP是否可以用于靶向癌症免疫治疗分子，从而导致免疫系统攻击肿瘤。为了测试通过pHLIP靶向是否会提高STING激动剂活性的有效性，研究人员给20只患有小型结直肠肿瘤（100立方毫米）的小鼠单次注射了pHLIP-STING激动剂。几天之内，18只小鼠的肿瘤完全消失了。该团队还使用单次注射pHLIP-STING治疗了10只肿瘤较大（400至700立方毫米）的小鼠。其中7只小鼠的肿瘤被根除。相比之下，接受非靶向STING激动剂注射的所有10只小鼠体内的肿瘤仍然存在，尽管它们在短时间内表现出了肿瘤生长的适度放缓。
结果还表明，治疗刺激了小鼠的免疫记忆。当将癌细胞注射到pHLIP-STING治疗的60天无瘤小鼠体内时，新的肿瘤未能形成。这表明，一旦免疫系统准备好攻击肿瘤细胞，它就会继续这样做，而不需要额外的治疗。作者写道：“单次注射pHLIP-STINGa促进了T细胞免疫记忆的发展。”
研究人员说，肿瘤的高治愈率是令人鼓舞的，但同样令人鼓舞的是，pHLIP-STING激动剂似乎可以靶向多种类型的肿瘤细胞。肿瘤不仅仅包含癌细胞。许多肿瘤都有基质，这是一种非癌细胞的涂层，形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人体免疫系统的伤害。在研究注射pHLIP-STING激动剂后数小时内的肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞显著减少。
“基质基本上被破坏了。”Reshetnyak说，“事实上，我们在调节肿瘤基质中各种细胞的行为，以及癌细胞本身，这意味着我们在多种类型的细胞中协同诱导干扰素信号，并治疗整个肿瘤。这就是以酸性为靶点的优势：我们能够针对整个肿瘤，而不仅仅是某些特定类型的细胞。”
作者进一步指出，“与靶向传递特定细胞表面的特定受体不同，pHLIP可靶向肿瘤微环境中的所有（或大多数）代谢活性细胞。由于肿瘤微环境复杂，这种靶向和给药方法可产生显著的协同效应。单次注射pHLIP和免疫激活剂（STINGa）可诱导细胞因子的产生，清除肿瘤基质，提高肿瘤pH值，从而消除肿瘤并发展免疫记忆。”
研究人员承认，在pHLIP-STING激动剂用于人类之前还有更多的工作要做，但这些初步结果是有希望的。由于基于pHLIP的治疗方法已经获准进行临床试验，该团队希望他们能够迅速取得进展。