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研究概述
癌症-睾丸抗原（CTA）通常是在男性生殖器官组织中表达的蛋白质组，其中不同的CTA可以调节不同癌细胞的增殖、迁移和侵袭。同时，CTA也已被证明是癌症诊断和预后的可靠生物标志物。SPA17是一种CTA，可以编码位于细胞表面的蛋白质，参与多种肿瘤细胞的淋巴结迁移和侵袭。在这项研究中，作者分析了SPA17在泛癌和癌旁组织之间的表达差异，并通过多种生物信息学方法探索了SPA17在癌症患者预后和免疫治疗反应中的预测作用。
研究结果
一、SPA17在泛癌中的表达水平和基因改变情况
1、整合TCGA和GTEx数据库以反映SPA17在泛癌中的表达水平。结果显示，SPA17在10种肿瘤中高表达，在11种肿瘤中低表达（图A）。
2、对TCGA泛癌样本中的SPA17进行基因改变分析。其中以“深度缺失”为主要类型的睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)患者出现最高SPA17改变频率(>6%)，而“扩增”类型的拷贝数改变(CNA)是脑低级别胶质瘤病例中改变的主要类型，其改变频率约为2.5%（图B）。
3、分析TGCT患者肿瘤缺失组和二倍体组中SPA17的表达差异，发现SPA17在二倍体组中的表达明显高于缺失组（图C）。
二、SPA17的蛋白质定位及相互作用
1、从人类蛋白质图谱(HPA)中获取SPA17蛋白的免疫荧光图像，从ComPPI数据库中下载蛋白质-蛋白质相互作用信息以验证SPA17蛋白在GBM样本中的表达。根据HPA数据库显示，SPA17蛋白主要位于A-431和U251肿瘤细胞系的囊泡中（图D）。
2、从ComPPI网站获得的PPI网络表明，与SPA17密切相互作用的蛋白质定位分布在细胞质、线粒体、细胞核、细胞外、分泌途径和膜中（图E）。
3、进行蛋白质印迹以确认SPA17蛋白在GBM样本和邻近组织中的表达差异（图F，G）。结果显示，在GBM样本中SPA17蛋白上调。
三、SPA17在泛癌中的临床预后价值
1、通过Kaplan-Meier和单变量Cox回归分析33种癌症中SPA17与4个预后指标的联系。结果表明，SPA17与大多数癌症的预后高度相关（图A）。森林图显示，SPA17表达下调与OS延迟有关（图B）。
2、分析BRCA和TGCT的Kaplan-Meier曲线，发现SPA17高表达与更好的生存结果相关（图C，F），这说明SPA17是BRCA和TGCT中OS的预后生物标志物。此外，结果还显示，SPA17在KIRC中高表达提示预后良好（图D），而LGG中较高的SPA17表达与较差的OS预后有关（图2E）。
四、SPA17基因集富集分析与癌症免疫反应
1、通过GSEA分析发现，SPA17可能与肿瘤免疫微环境以及恶性肿瘤细胞与免疫细胞之间的配体-受体相互作用密切相关。
SPA17与多种肿瘤的上皮间质转化相关，并且在肿瘤侵袭和迁移中起重要作用。此外，氧化磷酸化、MYC靶点、E2F靶点和雄激素反应也与癌症中SPA17的表达密切相关。
五、SPA17与免疫细胞浸润
1、展示SPA17与各种免疫细胞浸润相关的情况。结果显示，SPA17与多种细胞的免疫浸润水平呈正相关，如MDSC、淋巴祖细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞。
2、SPA17与胸腺癌(THYM)和甲状腺癌(THCA)中的多种浸润性免疫细胞显著着相关，例如巨噬细胞、B细胞、CAF和CD8+T细胞。
六、SPA17与免疫调节、TMB和MSI
1、分析泛癌中SPA17表达与47个免疫调节基因（包括免疫检查点基因和免疫细胞标记基因）之间的关联。结果发现SPA17与ACC、LGG和UVM的大多数免疫调节因子呈正相关，但与BRCA、CESC、PAAD、THYM和THCA中的的大多数免疫调节因子呈负相关（图A）。
2、评估SPA17表达与肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MIS)之间的联系。结果显示，SPA17表达与COAD、LGG、SKCM、STAD、TGCT、UCEC中的TMB呈正相关，与BRCA、LUAD、THCA中的TMB呈负相关（图B）。
3、SPA17表达在COAD、ESCA、LIHC、READ、STAD和UCEC中与MSI呈正相关；在BRCA、CESC、LUAD和LUSC中与MSI呈负相关（图C）。
七、SPA17对癌症免疫疗法的反应
1、分析SPA17对接受ICI治疗的癌症患者的预测作用。结果显示，SPA17与泌尿系肿瘤患者抗PD-L1治疗反应的关系表明，SPA17高表达患者的生存率和时间优于SPA17低表达患者（图E）。
2、在IMvigor210队列的泌尿系肿瘤中，SPA17高表达患者的抗PD-L1反应率明显高于SPA17低表达患者。但是，在GSE91061黑色素瘤队列中，SPA17低表达的黑色素瘤患者比SPA17高表达的患者有更好的生存机会（图D，F）。
3、此外，在SPA17高表达的患者亚组中，对PD-1的反应率为0%，而在SPA17低表达的亚组中，40%的患者对PD1治疗有反应。这些数据证实了SPA17在预测免疫治疗反应方面的潜在能力，并表明SPA17是一种有前途的癌症免疫治疗生物标志物（图G）。
八、SPA17****与****相关药物
1、伊立替康在14种癌症中显著富集并与SPA17呈正相关。然而，嘌呤霉素和生物碱5182598在13种癌症中显著富集并与SPA17呈负相关。
总结
在这项研究中，作者进行了全面的SPA17泛癌分析，结果表明SPA17的异常表达与多种肿瘤的预后、免疫调节、免疫细胞浸润、肿瘤微环境、TMB、MSI有关。这证实了SPA17可以作为肿瘤临床实践中重要的预后标志物。免疫学研究还表明，SPA17作为一种强大的CTA，可能成为未来肿瘤免疫疗法的新靶点。