2021-10-01

Cell | 大规模多组学揭示胰腺癌分子与细胞特征

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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的癌症，生存机会很低。导致PDAC的分子触发因素尚不清楚。

为了更好地了解PDAC背景下肿瘤发生的这些分子触发因素，由来自圣路易斯华盛顿大学、休斯顿贝勒医学院，和巴尔的摩约翰霍普金斯大学的科学家们领导的大型国际合作团队，分析了140例胰腺癌的蛋白质组和基因组，并将数据与67例正常周围组织和9例胰腺导管组织进行了比较。

除了分析蛋白质组如何通过磷酸化和糖基化进行修饰外，作者还对同一组织进行了甲基化研究、全基因组和全外显子组测序以及RNA和microRNA测序，以全面了解基因组变化对蛋白质表达、信号通路和已合成蛋白质的生化修饰的影响。作者使用一种多管齐下的方法，利用已确定的分子特征和组织学来分析肿瘤中的细胞变化。

这些发现发表在《Cell》杂志上的一篇题为“Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章中。这种全面和综合的蛋白质基因组学特征对于开发PDAC的早期检测策略和确定治疗靶点是一种宝贵的资源。通过对肿瘤基因和蛋白质的详细检查，确定了PDAC治疗和早期诊断的几个有希望的新靶点。

“这项研究中产生的大量数据将有助于寻找新的方法，以改善胰腺癌的检测和治疗。”共同作者、Sol Goldman胰腺癌研究中心主任、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授、医学博士Ralph Hruban说，“这项研究是回答可能彻底改变胰腺癌治疗的研究问题的起点。”

“目前，胰腺癌患者的选择很少，而这项研究产生的大量数据可能会为对抗这种疾病提供新的方法。”研究负责人、质谱核心设施主任、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授Hui Zhang博士说。

“尽管进行了几十年的研究，胰腺癌仍然是一个严峻的诊断。”研究人员说。

被诊断为PDAC的患者五年存活率不到10%。在疾病已经扩散到身体其他部位（转移）的患者中，中位生存期不到一年。由于缺乏早期诊断症状、可靠的筛查和早期检测方法，大多数患者处于无法再进行手术的晚期阶段，导致预后不良。

“尽管许多研究已经检测了胰腺肿瘤的基因，并确定了几种与该疾病相关的突变。”研究人员补充道，“这些突变不能作为药物治疗的靶点。”针对PDAC的免疫疗法并不十分有效，因为这些肿瘤不会引起显著的免疫攻击。

为了确定更好的治疗靶点和早期检测胰腺癌的标记物，Zhang，Hruban，临床化学部主任兼病理学教授Daniel Chan博士，博士后研究员Liwei Cao博士以及约翰霍普金斯大学和其他国际机构的合作者采用了新的多组学方法，结合基因组学、转录组学和蛋白质组学。

研究人员证实，胰腺肿瘤更有可能在早期研究报告的几个基因中发生突变，包括KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4。通过比较PDAC和正常细胞，研究小组确定了222种蛋白质，它们在癌细胞中的表达量是正常细胞的两倍。他们还在这222种蛋白质中发现了近5000个磷酸化增加的位点，以及1700多个糖基化增加的位点（糖分子的添加）。

“胰腺癌细胞会分泌几种糖基化蛋白。”研究人员说，这表明它们有可能在血液中被检测到以进行早期诊断。

激酶通常代表细胞蛋白质组中的枢纽，通过向它们添加磷酸基团来改变几种蛋白质的命运和功能。研究人员确定了PAK1和PAK2——两种在胰腺癌中失调的激酶，可以提供以前未被认识的治疗靶点。已知有几种小分子抑制剂以PAK1为靶点，为治疗胰腺肿瘤提供了一条潜在的途径。

“癌细胞和正常组织之间的其他蛋白质差异似乎是阻碍免疫系统攻击的障碍。”研究人员补充说，这表明这些蛋白质可以通过新的途径针对PDAC肿瘤进行免疫攻击。

作者指出：“我们的研究揭示了驱动PDAC表型的分子特征，并为未来假设驱动的转化研究提供了丰富的生物信息资源。”