健康志愿者静脉注射地佐辛的主观、行为和生理反应
---Anesth Analg 1992; 74:522-30
【摘要】地佐辛是一种激动剂-拮抗剂阿片类药物，作用于mu受体，用于治疗疼痛。猴子会很乐意地按下杠杆来接受地佐辛的注射，而对于前阿片成瘾者来说，地佐辛会产生类似于吗啡的积极的主观效应，然而，它对没有鸦片滥用史的人的主观影响尚不清楚。为了回答这个问题，采用了一种受试者内设计，10名正常健康志愿者(6名男性，4名女性)以双盲方式注射0、2.5、 5.0和10 mg/70公斤地佐辛。受试者在药物注射前或注射后5小时内完成几份问卷(如成瘾研究中心调查表)，这些问卷通常用于滥用倾向测试。本试验也评估了精神运动表现(如手眼协调)和其他一些生理测量(例如瞳孔大小、 呼吸频率)。地佐辛增加了对药物喜好的评分(P< 0.001)，以及其他可能被认为是愉快的主观影响(“好心情”、“醉酒”、“放纵”、“快乐”评分)(均P < 0.05)。 与此同时，这种药物的效果(增加烦躁不安和镇静)通常不会被成瘾者报告。地佐辛以剂量依赖的方式引起精神运动障碍和缩小(瞳孔缩小)，观察到地佐辛产生欣快感，并增加了没有药物滥用史的人对药物的喜爱程度，这表明医院和手术中心对这种药物应该有严格的责任程序。
前言
地佐辛是一 种阿片类受体混合激动剂拮抗剂。它主要用作术后镇痛药，在减轻中度至重度疼痛方面与纯阿片激动剂吗啡一样有效(1)。在药物滥用潜力的实验室测试中，据报道地佐辛与吗啡相似。在一项临床前研究中，非依赖性的恒河猴很乐意按下一个杠杆，导致静脉注射地佐辛(即异丙嗪)。(2)地佐辛也对人类的前成瘾者产生类似于吗啡的主观效果，即在吗啡成瘾者中，地佐辛对人产生的主观效应与吗啡相似，兴 奋、嗜药和轻度镇静(3)。这些发现表明地佐辛有滥用的可能。一个未回答的问题是，没有阿片类药物滥用史的人在多大程度上报告地佐辛的欣快作用。健康的正常志愿者报告说，鸦片类药物(如芬太尼、哌替啶、吗啡)给他们带来了一些烦躁不安的感觉，但也带来了一些愉悦的效果，表明，在某些情况下，某些没有广泛用药史的个体可能会有滥用这些药物的风险(4-6)。地佐辛是否特别有可能被滥用的问题很重要，因为地佐辛在许多医院和外科中心很容易获得，没有阿片滥用史的医务人员可能由于各种原因(例如，压力、实验、自我用药)自己使用这种药物。众所周知，医务人员，特别是麻醉师，滥用麻醉品的风险越来越大，经常提到的造成这种现象的一个原因是医务人员可以随时获得阿片剂(7-11)。因此，评估地佐辛的主观作用，特别是欣悦作用，以评估其滥用的可能性和改进与该药相关的问责程序很重要。
只有两项研究检查了地佐辛对健康正常受试者的主观作用。在一项研究中，健康的正常受试者接受静脉注射地佐(10mg/70kg)并回顾性报告嗜睡或恶心(12)。虽然没有直接测量药物引起的欣快感或喜爱感，作者得出的结论是“受试者没有发现地佐辛的效果令人愉快”。在另一项研究中，受试者静脉注射10.5 mg/70 kg地佐辛，再次报告有明显的镇静和嗜睡(13)。在本研究中，我们试图更全面地描述几种剂量静脉注射地佐辛对健康志愿者的主观影响，使用标准问卷评估药物滥用倾向。我们还评估了精神运动表现，因为这被认为是滥用责任的一种附加衡量那些产生更大认知/精神运动损害的药物被认为比那些产生更少损害的药物对使用者和其他人更有害(14)。最后，我们测量了几个生理变量，包括瞳孔缩小。
方法
我们通过报纸和布告栏广告从当地大学社区招募受试者。符合筛选标准的候选人(如:年龄为21-35岁，每周至少饮用一种酒精饮料， 目前没有任何健康问题)。在访谈中，他们完成了SCL-90(15)和一份健康问卷，以确定他们的精神和医疗状况。一位精神科社会工作者进行一次精神科面谈。有严重精神疾病或物质使用障碍史（烟草除外）的被排除在外。麻醉师进行了病史和体格检查，有神经系统、心脏、肺部、肝脏或肾脏疾病史或任何其他医学禁忌的志愿者被排除在研究之外。怀孕的妇女(由妊娠测试确定)，或在研究期间表示有怀孕愿望的妇女也被排除在外。在研究开始前，每位受试者均获得知情同意。受试者 被告知将要使用的药物是医疗环境中常用的药物，可以来自以下五类中的一类(即:如安定剂、兴奋剂、鸦片、酒精或生理盐水安慰剂)。研究费用在研究完成后的汇报会议期间支付。由于考虑到正常志愿者提供可能被滥用的药物的道德问题。对该药物的暴露仅限于相对低剂量的急性给药，间隔至少1周。没有证据表明，在这些条件下(即:(如在医疗环境中和精神健康的志愿者中)增加了随后被滥用或依赖的风险。这项研究得到了当地机构审查委员会的批准。
本实验为双盲、随机、交叉试验，在本实验室进行。四个阶段的每-一个阶段大约6小时(上午9点到下午3点)。受试者被要求在训练前4小时不进食或2小时内不饮用任何液体(包括水)。到达实验室后，受试者完成几种情绪形式和精神运动测试，并记录他们的呼吸速率、心率、动脉血压和瞳孔大小。然后受试者躺在床上，由麻醉师在前臂静脉注射地佐辛或生理盐水。注射的药物由一名麻醉师准备， 另一名麻醉师给药，以保持研究的双盲性质。在整个过程中，受试者在15秒内注射0、2.5、 5.0或10mg/70 kg地佐辛。然后受试者保持仰卧3小时，之后如果他们愿意，他们可以起来。注射后每隔一段时间(见下表和表1)，对受试者的情绪、精神运动表现和生理状态进行评估。在测试期间， 受试者可以喝水，但在测试结束之前，他们不能吃东西。在没有安排考试的情况下，受试者可以自由地从事久坐的娱乐活动，如阅读、听收音机或磁带、看电视，但学习是不允许的。会议间隔至少1周。依赖性的测量包括受试者的主观效果、运动表现和生理状态。我们使用了四种主观效应量表，这些量表已被纳入众多药物滥用责任测试研究(17)。
1.成瘾研究中心调查表是一份标准化的真假问卷，旨在区分不同类型的精神活性药物。他们使用了成瘾研究中心的电脑简表(18,19),其中有53个条目，并给出了六个不同等级的分数:戊巴比妥氯丙嗪酒精组(一种镇静措施)，苯丙碱组(一种智力效率和能量的措施)，安非他命(一种针对安非他命剂量相关效应的措施)，麦角酸(一种躯体和烦躁的影响的措施)。
2. 阿片类形容词表(Opiate形容词Checklist)对mu类阿片类药物的躯体和主观作用敏感(20)。这个检查表包括17个项目，受试者按照5分制对这些项目进行打分，从0(“一点也不”)到4(“非常")。形容词表中的项目来自激动级(21)，如下“潮红”、“皮肤发痒”、“出汗”、“胃转”、“点头”。“放松”、 “滑行或恍惚”、“健谈”、“沉重或懒洋洋的感觉”、“口干”、“开车”、“困倦”、 “无忧无虑”。“醉”。“心情好”、“兴奋”“精力充沛”。量表中每个单项的评分相加，以确定一个单独的分数
3.视觉模拟量表由11条100毫米长的线组成，每条线都标上形容词:“受刺激”、“快乐”、“生病”、“兴奋”、“焦虑”、“镇静”。"倒下” "饥饿" "恶心" "头晕" "头昏眼花"受试者被要求在每一行上做-一个标记。他们此刻的感受，从“一点也不”到“非常”。
4.药物效果/喜好调查问卷评估了受试者目前感受到药物效果的程度，范围从1到5(1 =“我完全感觉不到药物效果; 5 =“我感觉效果非常强烈”)，并评估受试者在100毫米线上喜欢药物效果的程度(0 =非常不喜欢; 50 =中立; 100=很多)。
受试者完成三项精神运动测试:Maddox Wing, eve-hand coordination和Digit Symbol替换测试。马多克斯翼测试测量棱镜屈光度中眼睛的相对位置。一些药物， 包括阿片类药物(22)，会引起眼外肌辐散(外展)，而这种辐散被认为是psvc运动障碍的一个指标(23)。测量眼手协调能力，被试，使用他/她的惯用手。用鼠标在计算机屏幕上跟踪随机移动的目标2分钟(24分钟)。相关的度量是协调错误的数量。协调失误的评估是通过计算十字越过一定距离(1厘米)的次数。在数字符号替换测试中，被试用一个对应的符号替换一个数字;纸笔测试是定时或1分钟，依赖的测量是被试正确匹配的符号的数量(25)。评估了四种生理测量：心率、血压、呼吸频率和细胞减数。瞳孔缩小，或瞳孔收缩，是穆阿片效应的生理标记(26)，通过在光线昏暗的房间里拍摄受试者的右瞳孔来测量。
对每个相关的测量值采用独立的重复测量值的方差分析。以剂量(0、 2.5、 5和10mg/70 kg)和时间(7-16水平)为因素进行方差分析。F值被认为P < 0.05具有 显著性，并通过调整因子内自由度(Huynh-Feldt)来防止对称的违反。ZACNY等报道的数值将限于剂量或剂量x时间的相互作用。在适当的时候(例如，当获得剂量x时间的相互作用可获得时)，在选定的时间对生理盐水值和药物值进行计划比较。
结果
6名男性和4名女性(平均年龄22岁2岁半;平均体重72+-14.7公 斤)参加。他们每周平均饮用的酒精饮料数量为7.02+-3.9杯。目 前有三名受试者每月至少吸一次大麻。 10名受试者中有9人 曾接触过阿片剂:5名受试者仅为医疗目的使用阿片剂，2名仅为娱乐目的，2名为娱乐和医疗目的。在那些为娱乐目的而使用阿片类药物的受试者中，终生使用的剂量相对较轻(即，用任何一种鸦片剂<10次)。
主观影响
在成瘾研究中心的量表上，以四种可能的剂量和不同的时间为因素，得到戊巴比妥-氯丙嗪-酒精组的显著或接近显著(p<0.10)剂量x时间效应[F(18,162) = 1.8, P=0.061，苯丙胺组[F(18,162) = 2.8, P < 0.01， 麦角酸[F(18,162) = 2.9,P < 0.005，吗啡-苯丙胺组[F(18，162) = 1.6, P=0.011，大麻[F(18，162) = 5.4, P < 0.001]量表。图1显示了吗啡-苯丙胺组和麦角酸组。吗啡-苯丙胺组各有效剂量的评分均有相似程度的提高，而麦角酸组评分在药效峰值和时间过程方面均与剂量相关。大麻得分(未显示)也与剂量有关。尽管所有剂量的地佐辛都增加了戍巴比妥-氯丙嗪-酒精组的评分，并降低了苯丙嗪组的评分(未显示)，但两个较高剂量的地佐辛比低剂量组的评分发生了更大的变化。总的来说，根据成瘾研究中心的调查，地佐辛的效果已经达到了顶峰给药1 h，注射后5 h消散。
在视觉模拟量表,使用四种可能的剂量和不同的时间因素，显著的剂量和剂量x时间影响了“高"(剂量x: F (45405) = 3.5, P < 0.0011,"镇静”[剂量x: F (45405) = 2.1, P < 0.051,“幸福”(clusr: F (27) = 3.1, P < 0.051,“饥饿"[剂量x时间:F(35405) = 2.1, P < 0.051,“轻度"[剂量x时间:F(45405)= 3.7, P < 0.0011,“眩晕"[剂量x时间:F(45405) = 3.1, P < 0.0051评分。
图2显示了“快乐”、“高”、 “陈旧”和“饥饿”的等级。在“快乐”评分上没有剂量-反应关系，但是“饥饿”评分随着地佐辛剂量的变化而下降。尽管所有剂量的地佐辛都增加了“高”、“镇静”、“头晕”和“眩晕”的评分，但两种高剂量的地佐辛比低剂量的地佐辛产生了更大的评分变化。地佐辛以四种可能的剂量和不同的时间为因素，以剂量相关的方式显著提高阿片类形容词清单得分[剂量x时间:F(18,162) = 5.0, P < 0.0011]。对清单中的17个形容词也进行了个体方差分析。在地佐辛后，17个形容词中有6个的评分显著增加(剂量和/或剂量x时间效应)“瘙痒”、“点头”、“滑行或昏睡”、“睡着”、 “喝醉了”和“心情好”。在“ 放松”、“无忧无虑”和“流汗”这三个指标上几乎都有显著的提高。图3 显示了地佐辛对“心情好”、“喝醉”和“放松或昏睡”评级的影响。“好心情”评级的增加与剂量无关。尽管所有剂量的地佐辛都增加了“醉酒”和“昏睡”评分，两种高剂量比低剂量产生了更大的评分变化。受试者感觉到药物作用的程度显著增加，两个更高剂量的药物产生类似的增加(图4，顶部)[剂量X时间:F(45,405) = 8.5, P < 0.0011。 地佐辛显著增加药物喜好，但不呈剂量依赖性(图4，底部)[剂量>时间:F(45,405) =2.8, P < 0.001]。 9名受试者在一次或更多剂量地佐辛后，喜好等级增加了20毫米或更多。例如，将基线评分与药物注射后给定时间点的评分进行比较)，但没有受试者在使用生理盐水时出现这种升高。
精神运动表现
以四种可能的剂量和不同的服用时间为因素，在两次较高剂量地佐辛后,手眼协调测试中出现的错误数量增加[剂量:F(3,27)=8.2,P<0.001]。与接受生理盐水相比，10 mg/70 kg剂量地佐辛4小时后受试者仍然受损(图5，上)。 地佐辛对数字符号替换测试的表现也有类似的损害(图5，下)，最高剂量产生最大程度的损害[剂量x时间:F(18162) = 2.0, P <0.051]。由Maddox Wing试验测量的眼睛运动功能受损(剂量:F(3,27) =4.9,P<0.011:最高剂量产生最大程度的外吐和两种低剂量的剂量会产生相似程度的损伤。
生理指标
血压、心率和呼吸率不受地佐辛剂量的影响，但瞳孔大小呈剂量依赖性下降[剂量x时间:F(9,81) = 11.6, P < 0.0011(图6)]。
讨论
在目前的研究中，10mg / 70kg的静脉注射地佐辛会产生欣快感的情绪效应，包括药物喜好等级的增加，吗啡~苯并碱组(“eu- phoria")分 数的增加，以及增加“快乐”和“良好”情绪”评级。尽管这些喜好和欣快度的评分与剂量无关(即， 所有三种剂量产生相似的效应)，其他主观效应，精神运动表现和生理效应都是剂量依赖的。研究发现，10个受试者中有9个经历了地佐辛的一 些“令人愉快的”主观影响，至少在一次测试中，这与其他一些使用健康志愿者(4-6)的研究是一致的。例如，在我们实验室最近完成的一项研究中，大多数正常健康志愿者报告喜欢静脉注射芬达尼(剂量范围25-100微克/70公斤)的效果(27)。然而，一些受试者报告不喜欢药物的作用，一些受试者报告双阶段效应，包括喜欢和不喜欢药物。其他研究人员也报告了正常志愿者对阿片类药物的厌恶程度(28,29)，或者个体内部和个体之间对药物喜好存在差异(4)。尽管这些基于不同的研究差异的基础仍不清楚，这些差异挑战了健康志愿者发现阿片类药物的作用是烦躁和厌恶的这一常 识(28,29)。
地佐辛的主观和生理作用也在前成瘾者身上进行了研究，使用的剂量范围稍高(15-60毫克皮下)。前成瘾者报告了欣快的间接效应，并且在目前的研究中，一个高剂量下的平缓的效应剂量反应函数。有趣的是，在目前的研究和对前成瘾者的研究中，生理反应(也就是对成瘾者的生理反应)。与主观效应不同，它是剂量依赖的。在不同的依赖测量中，剂量反应关系的这种分离的原因尚不清楚。这可能与药物对某些受体的疗效有限有关。(如部分激动)或可能与相应的依赖措施对剂量变化的敏感性有关。正常志愿者对地佐辛的主观反应在某些指标上也与前成瘾者不同。例如，正常志愿者，但不是前成瘾者，表现出镇静(例如，在成瘾研究中心量表上戊巴比妥-氯丙马-嗪酒精组得分增加，在视觉模拟量表上“镇静”评级增加)或烦躁不安(例如，在成瘾研究中心量表上麦角酸得分增加)。以前已经注意到正常志愿者与上瘾者或前上瘾者之间的这种差异(27,30)，这可能表明后一群体对这些影响产生了耐受性。在我们的研究中获得的另--一个关于地佐辛主观效应的结果值得评论:尽管在其他研究中阿片类药物增加了卡路里的摄入(31,32)，但由于地佐辛剂量的作用，饥饿竞赛在整个会议过程中减少了。对于这种明显的“差异”，至少有两种可能的解释。“首先， 自我报告的饥饿程度可能与卡路里摄入量无关(33,34)。其次，地佐辛的拮抗特性可能降低了饥饿等级(35)。
总之，在我们的研究中，大多数受试者报告喜欢静脉注射地佐辛至少一剂的效果。虽然喜好和其他欣快样效应都与剂量无关，但其他主观效应以及精神运动障碍和瞳孔缩小都与剂量有关。我们发现健康志愿者喜欢μ阿片受体激动拮抗剂(a)与其他一些研究记录了u鸦片在健康正常人的影响一致(4 - 6)，(b)认为健康正常人一致不喜欢鸦片(28、29)需要重新评估。健康志愿者对阿片类药物喜好程度个体差异的基础还有待进一步 研究(4,36)。最后， 我们同意药品制造商在地佐辛包装说明书上的警告标签“...据报道，强混合激动剂拮抗剂药物与卫生保健提供者和其他可随时获得这类药物的人的滥用和依赖有关。”我们建议在使用地佐辛的医疗机构中实行严格问责(如药品储存、药品注销程序)，以阻止非医疗使用这种药物。
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