2022-12-13

Cancer | 抗体偶联药物的潜在毒性：系统综述与大数据分析

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-13 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates，ADC）是一种抗卵巢癌药物，将抗体（或抗体片段）和化学药连接而成，兼具生物药和化学药的优势，是利用抗体独特的靶向性质和细胞毒极强的药物偶联设计的一种抗肿瘤新药，能够精准地将药物富集在肿瘤组织，从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞基本没有毒性。

在过去的二十年里，抗体偶联药物已经在临床试验中进行了测试，并获准在患者中使用。研究人员最近对多个科学数据库进行了全面分析，概述了与这些药物相关的潜在毒性。他们的研究结果“Treatment-related adverse events of antibody drug conjugates in clinical trials: a systematic review and meta-analysis”发表在《Cancer》杂志上。

“抗体偶联药物（ADC）具有复杂的分子结构，已经在许多临床试验中进行了测试。因此，了解它们在医疗实践中的毒性机制是非常重要的。”研究人员写道。

“在对2000年1月1日至2022年6月7日期间从不同科学数据库（PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science）收集的数据进行的系统回顾和荟萃分析中，作者应用了带有logit转换的随机效应模型，并使用I2统计数据评估了研究之间的异质性。主要结果是全级和≥3级治疗相关不良事件的发生率和95%置信区间（CI），以及不同药物、分子结构和癌症类型之间的差异。”

“总共确定了2511项记录，其中包括169项临床试验，涉及22492名患者。治疗相关不良事件的总发生率为91.2%（95% CI，90.7%~91.7%；I2=95.9%）（全级不良事件），46.1% (95% CI，45.2%–47.0%；I2 = 96.3%)（≥3级不良事件）。最常见的全级不良事件是淋巴细胞减少（53.0%；95% CI，48.7%-57.3%），恶心（44.1%；95% CI，43.2%-44.9%），中性粒细胞减少（43.7%；95% CI，42.6%-44.9%），视力模糊（40.5%；95% CI，37.4%-43.6%），周围神经病变（39.6%；95% CI，38.2%-41.1%）；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（31.2%；95% CI，30.2%-32.3%），感觉减退（23.3%；95% CI，10.6%-35.9%），血小板减少（22.6%；95%CI，21.3%-23.9%），发热性中性粒细胞减少（21.2%；95% CI，19.3%-23.1%），以及淋巴细胞减少（21.0%；95%CI，18.2%-23.7%）。”

ADC具有复杂的结构，包括靶向癌细胞上表达的蛋白质的抗体、杀死靶细胞的有毒化合物（也称为有效载荷或弹头）、以及连接两者的连接子。ADC的临床疗效和毒性受各成分的影响。

2000年，gemtuzumab ozogamicin是FDA批准的第一个ADC，到目前为止，全球已有十多个ADC获得批准。为了研究与不同ADC相关的副作用，中国中南大学湘雅医院的朱虹博士领导的团队对已发表的ADC治疗相关毒性临床试验进行了系统回顾和荟萃分析。

所有事件的治疗相关不良事件发生率为91.2%，严重不良事件（≥3级）的发生率为46.1%。总体而言，最常见的不良事件是淋巴细胞减少（白细胞过少），恶心，中性粒细胞减少（中性粒细胞过少），视力模糊和周围神经病变。最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少，感觉减退（不敏感），血小板减少（血小板过少），中性粒细胞减少伴发热和淋巴细胞减少。某些ADC与较高的不良事件平均发生率有关。

“不同的ADC似乎会影响不同的治疗相关不良事件，并提供了ADC治疗相关不良事件的综合数据。目前的结果为临床医生和患者在临床实践中如何治疗ADC毒副作用提供了重要的参考。”朱博士说。