2022-03-12

Nat Imm | 先天淋巴细胞修饰为靶向免疫治疗开辟新视角

原创 榴莲不酥 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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亮点：

先天淋巴细胞（ILC）（也被称作固有免疫细胞）家族参与对病毒、细菌、寄生虫和转化细胞的免疫反应，研究ILC在癌症中的多效性行为为思考如何修饰ILC并将其用于靶向免疫治疗开辟了新视角。

2022年2月28日，在Nature Immunology上发表了一篇“Innate lymphoid cells and cancer”的文章，介绍了先天淋巴细胞（ILC）在癌症中的多效性行为，并暴露出我们关于ILC知识中的空白，为以后将ILC用于治疗癌症提供了新思路。

先天淋巴细胞家族由自然杀伤（NK）细胞ILC1、ILC2和ILC3组成，它们参与对病毒、细菌、寄生虫和转化细胞的免疫反应。ILC1、ILC2和ILC3子集大部分是组织驻留并深受其驻留器官的影响。它们表现出多效性，驱动如组织修复或对过敏原的免疫病理学和促进肿瘤发生等反应。尽管现在的一些研究表明，非NKILC可能不会具有压倒性的致瘤性，并且可能被用来驱动抗肿瘤反应。

免疫系统先天性和适应性之间的区别对于我们来说为了解免疫保护和免疫监视至关重要。ILC不是表达抗原特异性的受体，但通过产生细胞因子和分泌蛋白对感染或损伤作出反应的淋巴细胞，这些细胞因子和分泌蛋白指导和增强攻击前线的免疫反应。将免疫细胞募集到肿瘤中对于抑制肿瘤生长和有效消除癌细胞至关重要。免疫细胞从血液或淋巴液到组织的运输过程中受到无数趋化因子的精细控制，这些趋化因子形成局部梯度以引导进入组织。然后，在组织中的定位和保留取决于整合素和选择素的组合，其表达通常受炎症信号的调节。

ILC最初被确定为“组织驻留细胞”，但证据表明ILC与其他免疫细胞一样，具有在炎症条件下在器官内和器官之间迁移的能力。与T细胞或NK细胞类似，ILC表达许多趋化因子受体、整合素和选择素，使它们能够在体内适当地运输并特异性迁移到它们介导其功能的炎症部位。与健康供体相比，癌症患者循环ILC的频率增加，可能表明ILC会转移至肿瘤。研究表明ILC可能从远处组织转移到肿瘤，但其潜在机制仍有待充分了解。因此肿瘤浸润性ILC在肿瘤中的积累可能反映了组织驻留ILC的募集和局部扩张的结合。

ILC1s的组织特异性使它们能够适应其微环境，这一特征对我们定义ILC1s表型和功能特征以及将其与NK细胞区分开来的能力提出了挑战，尤其是炎症和肿瘤。在炎症过程中，检测到ILC2s的一个独特亚群。因此ILC2可分为两个主要亚类：（1）稳定状态下存在于组织内的天然ILC2（NILC2）和（2）炎症过程中可从血液和淋巴中动员的炎症ILC2（IILC2）。总的来说，虽然ILC被分为多个亚群，但现在很明显，ILC是高度可塑性的细胞，可以快速响应微环境信号。这一特征可能在肿瘤微环境中形成ILC的表型和功能方面发挥关键作用。除了LTi，所有ILC亚群都可以成为ILC1或获得类似ILC1的特征。相比之下，迄今为止尚未有ILC1s转分化为NK或ILC2s的报道，表明ILC亚群的可塑性能力存在差异。图1：ILC家族成员

身体受到生物和物理的威胁可能导致细胞损伤，损害基因组完整性，增加癌症风险。为了成功地限制癌细胞的生长和抑制癌症的发展，建立了细胞内和细胞外的肿瘤抑制机制。当新生癌细胞逃避内在机制时，免疫系统构成了检测和清除癌细胞的最后一道屏障，阻止个体发展成临床可检测的肿瘤。NK细胞被视为CD8+ T细胞的天然对应物。与杀伤性T细胞不同，它们可以检测“自身”MHCI表达的变化和应激诱导配体的变化，使它们能够控制异常细胞。与NK细胞一样，ILC1s可通过产生IFN-γ和颗粒酶来抑制肿瘤生长，而其表面免疫检查点的表达和肿瘤微环境中TGF-β的积累可损害其功能，有利于肿瘤生长。ILC2s表达多种不同影响肿瘤预后的细胞因子和趋化因子。ILC3s表达细胞因子IL-17和IL-22，根据肿瘤类型驱动促肿瘤和抗肿瘤反应。此外，ILC3s可以通过MHCII类分子的表达来激发和刺激CD4+ T细胞，有利于抗肿瘤反应。在TGF-β信号的影响下，ILC3s可以转分化为ILC1s或调节性ILCs，从而损害抗肿瘤免疫。图2：ILCs和肿瘤免疫。

研究团队表示，在过去的十年里，人们对ILC的识别、发展和功能的认识与日激增。为揭示它们在疾病治疗过程中起到的保护性和非保护性作用的做出了意外贡献。在癌症中，关于ILC在肿瘤微环境中的作用还有很多需要我们继续探索。关于不同ILC亚群以及在肿瘤微环境中，它们可能在体内表现出的效应器功能类型仍存在争议，需要我们持续了解。

作者介绍

Gabrielle T.Belz博士，昆士兰大学迪亚曼蒂纳医学院研究员。她的研究旨在了解免疫系统如何对包括病毒、细菌和寄生虫在内的感染作出反应。同时正在阐明不同类型的免疫细胞是如何发育的，以及是什么因素影响它们决定成为一种或另一种类型的免疫细胞。重要的是，她的实验室专注于破译保护性免疫的关键细胞和转录信号，特别是通过T细胞，并了解先天免疫细胞如何发育，并对黏膜免疫防御做出新的贡献。她的研究贡献已获得多项奖项，包括维康信托基金海外奖学金、HHMI国际奖学金、ARC未来奖学金、和Gottschalk奖章(澳大利亚科学院)。

参考文献

Jacquelot, N.,Seillet, C., Vivier, E. et al. Innate lymphoid cells and cancer. Nat Immunol(2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01127-z