Cell Mol Immunol 丨 细胞焦亡在炎症和癌症中的作用
原创 珍奇 图灵基因 2022-08-22 11:46 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF：22.096
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亮点：
本综述全面介绍了细胞焦亡在炎症反应和癌症中的最新机制、影响因素及在治疗方面的应用，讨论了该领域面临的挑战和未来发展方向。
细胞焦亡（pyroptosis）是一种由gasdermin（成孔蛋白家族）介导的程序性细胞死亡过程，在细胞持续扩张的状态下，细胞膜破裂并导致细胞内容物的释放，从而引起炎症和免疫反应。2022年8月15日，浙江大学与苏州大学多名研究人员共同于《Cellular & Molecular Immunology》杂志上发表了一篇名为“Role of pyroptosis in inflammation and cancer”的综述。他们回顾了关于细胞焦亡作用的机制、影响因素、肿瘤相关特性及各种疾病中应用的最新研究进展。此外，本综述从细胞焦亡出发提供了炎症和癌症的潜在靶向疗法、临床预防策略，并总结了该领域未来面临的挑战和发展方向。
细胞焦亡是细胞程序性死亡途径之一，其过程受caspase蛋白家族调节。该过程由gasdermin D（GSDMD）执行并参与多种病理生理过程。邵峰等人在2015年发现caspase-1/11/4/5可以通过裂解GSDMD蛋白来释放其N端结构域诱导焦亡现象。GSDMD的N端高度聚集，能够结合膜脂质并在细胞膜上打洞，从而导致细胞渗透压的变化和逐渐膨胀，直到最后细胞膜破裂。细胞焦亡与细胞凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）有一些共同之处，如刺激的诱因、过程中的关键成分、形态学变化和细胞释放（表1）。
经典和非经典炎性小体的基本机制
经典理论指出，细胞焦亡主要依靠炎性小体激活caspase家族蛋白来引起各种生理反应。炎性小体是由多种蛋白质组成的多聚体复合体，它们保护宿主细胞免受内源性危险信号和一些病原体的攻击。其中，炎性小体触发焦亡的途径被分为两类：即由caspase-1激活的经典途径和由caspase-11或caspase-4/5激活的非经典途径。常规途径中主要有五种炎性小体：NLRP3炎性小体、AIM2炎性小体、NLRP1炎性小体、PYRIN炎性小体和NLRC4炎性小体。
非经典途径中Caspase-11可直接识别刺激物并被革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）激活，被激活的caspase-1/11可以将完整的GSDMD裂解成两部分，即GSDMD-NT（GSDMD的N端结构域）和GSDMD-CT（GSDMD的C端结构域），但只有caspase-1能够诱导IL-1β和IL-18。最近，Caspase-11在炎性小体过程中的功能对caspase-1是作为唯一caspase蛋白的观点提出了挑战。研究证实了来自革兰氏阴性菌的LPS在caspase4/5/11依赖的焦亡过程中的关键作用，它被跨膜的TLR4（Toll样受体4）感知，细胞内的LPS可以直接与caspase-4/5/11结合导致焦亡（图1）。
细胞焦亡途径中基本成分的新机制
细胞焦亡是体内极其复杂的过程，其中有许多正向及负向调控机制共同控制着重要的成分。最近，关于细胞焦亡调控机制的许多谜团已被阐明，如NLRP3、Gasdermin D的调控作用，以及其他gasdermins的新作用。图2、图3对具体信号通路进行了描绘。
对影响细胞焦亡因素的新见解
细菌影响免疫反应以操纵焦亡作用
志贺氏菌（Shigella）是一株革兰氏阴性菌，是引起人类志贺氏病的常见病原体，它们能逃避免疫防御，导致出血性腹泻和严重的肠道炎症。福氏志贺氏菌（Shigella flexneri）可通过分泌效应蛋白 OspC3（OspC 家族的成员）来抑制 caspase-4/11 的功能。OspC3修饰caspase-4/11的Arg314/Arg310，阻止它们的激活和GSDMD的裂解，这反过来又抑制了LPS诱导的焦亡作用，从而逃避了宿主对细胞内革兰氏阴性菌的免疫机制。
病毒感染触发或避免焦亡作用
炎性小体传感器具有识别许多PAMPs的能力，这表明促炎性caspases对细胞自我防御病原体是必不可少的。据报道，HIV在感染时对炎性小体有害。CARD-8炎性小体是人类免疫细胞的天然警报系统，是病毒复制和传播所需的特异性蛋白，可以识别活跃的HIV蛋白酶，裂解CARD8的N端，激活Caspase-1和GSDMD，引发受感染细胞的焦亡。然而，HIV可以在细胞中存在很长时间而不触发这一警报，而且当HIV蛋白酶不活跃时，CARD8炎性小体也无法检测到它。因此，揭开CARD8炎性小体的机制或许可以为激活HIV蛋白酶的新药研究提供指导。
促进或抑制焦亡作用的化学因素
细胞命运与细胞内的代谢平衡密切相关。最近人们发现，生物体内有许多化学因素可以影响焦亡作用。例如，α-酮戊二酸（α-KG）能穿透细胞膜，有效地诱导肿瘤焦亡，具有潜在的抗肿瘤作用。图6总结多种影响细胞焦亡的作用途径。
非编码RNA与焦亡的调控有关
最近的研究发现，miR-148a的过量表达可以通过抑制炎性小体来防止焦亡现象，从而改善酒精性肝损伤的症状。饮酒会抑制miR-148a的转录激活剂FoxO1的表达，从而下调小鼠培养的肝细胞和肝细胞中miR-148a的表达水平。此外，miR-148a直接抑制硫氧还蛋白（TXNIP），使靶基因TXNIP上调，从而促进NLRP3炎性小体的激活、caspase-1的成熟和焦亡（图7）。
肿瘤中的细胞焦亡与抗肿瘤免疫
众多研究表明，细胞焦亡与许多癌症的发展和转移密切相关。肿瘤的发生受到各种因素的调节，如致癌基因的活性、免疫微环境，特别是慢性炎症。长期暴露在炎症环境中，会增加细胞和组织形成癌症的风险。具体来说，焦亡作用诱发的细胞因子释放，如IL-1和IL-18，可以促进肿瘤的浸润，从而增加肿瘤发生和转移的可能性。目前研究发现，几乎所有类型的癌症都会发生细胞焦亡。图8展示了操纵细胞焦亡杀死肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭的新研究途径，且细胞焦亡在肺癌、胃癌、乳腺癌、肝细胞癌和结肠直肠癌等多种癌症中发挥抗肿瘤作用。
抗癌治疗中细胞焦亡的研究前景
最近，已有研究探索了通过操纵细胞焦亡进行抗癌治疗的可行性和潜力。化疗仍然是最常见的癌症治疗形式，它通过引发焦亡来诱导肿瘤细胞死亡。此外，还开发了一些新的靶点和递送方法，如嵌合抗原受体工程T细胞（CAR-T），嵌合共刺激转换受体（CCCR），免疫刺激，生物正交化学系统和表观遗传方法，这些都可以有效地诱导肿瘤细胞中的焦亡作用。
潜在的细胞焦亡靶向治疗策略
在许多不同疾病的背景下，细胞焦亡的一般机制已经被揭开，这有利于对这些疾病的病理研究。NLRP3炎性小体、caspase-1、caspase-3和GSDMD，它们在人类健康中发挥着重要作用。这些机制有助于为我们提供一些针对各种疾病的药物治疗方法。
在过去的十年中，关于细胞焦亡的研究取得了很大的进展在这里，作者描述了研究最广泛的NLRP3炎性小体和gasdermin蛋白家族的新调节机制，激活或抑制体内这些重要的关键因素可能将成为临床应用的治疗方式，未来仍有许多未知的机制有待研究。
教授介绍：
张龙，浙江大学生命科学研究院教授、博士生导师。2014年获得浙江省杰出青年科学基金。2016年获得科技部"蛋白质机器与生命过程调控"重点专项青年科学家项目首席。2018年获中国细胞生物学学会青年研究员奖。其团队研究方向主要为细胞信号转导和癌症转移及人类疾病中的外泌体。
参考文献：
Wei, X., Xie, F., Zhou, X. et al. Role of pyroptosis in inflammation and cancer. Cell Mol Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-022-00905-x