2022-11-23

Nat Rev | 活体成像研究癌症的发展和转移

原创 风不止步 图灵基因 2022-11-23 10:21 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：风不止步

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推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

文章回顾了哺乳动物癌症模型活体成像（IVI）的一些最新进展，并描述了IVI是如何被用来了解癌症的进展和转移，以及开发新的治疗方法和疗法。

2022年11月16日，美国格鲁斯 利伯生物光子学中心的David Entenberg博士等人在《 Nature Reviews Cancer》上发表了一篇“Intravital imaging to study cancer progression and metastasis”的综述，文章描述了允许绘制定位和探测功能和表型状态的新型荧光报告器和生物传感器，以及应用这些技术、报告器和生物传感器来研究癌症所产生的临床应用。最后介绍该领域仍然存在的一些挑战，如何解决这些问题以及未来的前景。

虽然有许多研究证明大多数癌症死亡是由于转移，但原发性和转移性肿瘤的发展机制仍未得到明确的解决。这使得Warren和Gates在1936年发表的文章的开头句子在今天和首次发表时一样有意义--“尽管有大量来自肿瘤转移的临床和实验观察的信息，但这个主题在很大程度上仍然是一个猜测的问题”。这种不确定性的最终结果是，许多针对转移性癌症的新药由于缺乏疗效而在临床试验中失败。此外，十多年来对肿瘤微环境（TME）的调查显示，TME是转移表型的主要驱动因素。因此，充分了解原发和继发部位的TME，对于揭示这些部位的共性和差异，从而对成功的治疗至关重要。

图1:从各种组织中提取的活体成像获得的图像实例。

由于TME包括宿主和肿瘤细胞，研究这种生物学的最“高保真”的实验方法是在哺乳动物体内进行实时、纵向（多个时间点）和具有单细胞分辨率的TME细胞研究。体内成像（IVI）正扮演这一角色，因为它提供了对TME和细胞表型的洞察力，这些表型驱动着肿瘤细胞生长、侵袭、向远处扩散和治疗反应的时间、位置和侵略性，所有这些都在完整的活体组织中。

文章回顾了IVI的一些最新进展，这些进展使得对癌症进展和转移的调查以及治疗成为可能。首先说明在体内调查肿瘤细胞表型的必要性，然后讨论一些提高IVI易用性（通过改进的方法和方案）和实用性（通过增加该技术可记录的信息量和类型）的进展。

图2:大体积、高分辨率的活体成像。

本综述局限于小鼠癌症模型的成像，因为这些模型是目前可用于研究人类癌症的最佳模型。此外，评论集中于使用多光子显微镜的IVI，因为多光子显微镜比临床技术，如磁共振成像和正电子发射断层扫描（例如，单细胞分辨率和功能标记），以及其他类型的光学显微镜，如共聚焦显微镜（例如，减少光漂白，增加穿透深度，更强大的光学排列和增加对弱荧光团的敏感性）具有显著优势。此外，描述了IVI发现的表型和路径对发现新的生物标志物和治疗方法所产生的临床影响。

图3：高分辨率眼内成像对我们了解各种疗法对肿瘤微环境和癌症表型的影响的贡献。

新技术可用于确定负责肿瘤细胞传播和转移复发的临床可操作机制，并可克服以前在体内可视化肿瘤细胞运动表型的障碍。这些技术使得与肿瘤细胞扩散和转移相关的肿瘤细胞迁移表型得以可视化，包括单个肿瘤细胞的内渗、血管内新形成的肿瘤细胞群以及转移部位的外渗。它们有望解决文献中关于单细胞迁移和血管内侵入与集体迁移和集体血管侵入的相对贡献的矛盾。IVI发现了参与原发肿瘤和转移部位肿瘤细胞传播的TMEM门径，以及用于防治乳腺癌患者远处转移复发的新预后和治疗方案。IVI还以单细胞分辨率直接了解了系统性疗法对宿主反应的影响以及微环境的贡献。

最后，IVI在阐明临床观察到的治疗失败的机制方面发挥了核心作用，特别是那些与TME的变化有关的机制，另外还指出了可以克服这种失败的最佳药物组合。由于癌细胞和TME之间的相互作用往往是动态的，IVI将继续成为了解癌细胞在自然环境中的行为、在癌症发展过程中的纵向行为和对治疗的反应的首选方法。

教授介绍

David Entenberg 博士

研究领域包括：活体成像、定量数字病理学、生物标志物的开发和验证，以及外科工程。

研究兴趣是开发生物研究的有利技术。他拥有基于激光的实验量子物理学的背景，将光学、机械、电气、软件和仪器设计方面的技能带到生物研究中。以前的工作包括设计和开发几个基于机器人的高通量自动生物检测，利用实时PCR和MALDI-TOF协议，新颖的显微镜，包括快速切换，多通道TIRF显微镜，以及双激光，基于OPO的多光子显微镜。目前的项目主要是利用外科工程来开发和验证技术，以扩大小鼠模型在活体成像中的效用。这项工作包括乳腺、腹部、脑部、淋巴和肺部成像窗口，用于研究癌症在体内转移到次要部位，以及手术植入的光刻微装置，旨在直接改变体内和活体成像期间的局部（<300微米）微环境。

他撰写了几本关于多光子显微镜和活体成像的书籍章节，并且是爱因斯坦的细胞定量成像课程的讲师。自2006年以来，他一直在爱因斯坦医学院担任教职，目前担任格鲁斯-利珀生物光子学中心及其综合成像项目的技术发展主任和综合成像主任。

参考文献

David Entenberg,Maja H. Oktay, John S. Condeelis.Intravital imaging to study cancer progression and metastasis.(2022)