小伙伴们好呀！今天和大家分享的是2020年一月份发表在Front Bioeng Biotechnol(IF：5.122)的一篇文章，“Identification of PGRMC1 as a Candidate Oncogene for Head and Neck Cancers and Its Involvement in Metabolic Activities”，作者在主要针对头颈癌，从表达量入手，对PGRMC1高低表达组中的差异基因近行GO，GSEA等分析，并与头颈癌患者的临床信息相联系，系统地研究了PGRMC1在癌症中作为原癌基因的作用，发现它影响头颈癌的代谢活性并有预后价值。
Identification of PGRMC1 as a Candidate Oncogene for Head and Neck Cancers and Its Involvement in Metabolic Activities
头颈癌候选癌基因PGRMC1的鉴定及其与代谢活性的关系
一. 文章背景
PRGMC1(Progesterone Receptor Membrane Component 1)位于Xq21染色体上，在肿瘤增殖和耐药性中起作用。尽管许多不同类型的人类癌症中都描述了PGRMC1的过度表达，但并没有针对此基因在癌症中作用的系统分析。作者以头颈鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSC)为研究疾病，利用TCGA数据库中的信息，对PGRMC1在HNSC中的作用进行了详细分析，并发现其在多种癌症中都有预后价值。
二. 文章思路
三. 结果解析
1. PGRMC1的预后价值以及原癌基因作用
图1. PGRMC1在HNSC中是原癌基因
A：首先是分析了PGRMC1在TCGA-HNSC队列中的mRNA表达量。左侧是在队列中配对样本(n=112，癌组织 VS 癌旁正常组织)的表达量，右侧是在队列中正常组织(n=112) VS 肿瘤组织(n=498)的表达量。PGRMC1在HNSC组织中表达量都显著上升
B：根据队列中PGRMC1表达量的上/下四分位数把患者分为PGRMC1高低表达组，KM 生存分析显示PGRMC1的高表达，预示着HNSC患者更差的预后
C：用GISTIC2软件分析了TCGA-HNSC队列的拷贝数变异(CNV)信息，得到了PGRMC1的拷贝数变异信息
D：通常来说基因拷贝数的扩增可能是原癌基因高表达的原因之一。为了研究HNSC患者PGRMC1的高表达是否与其拷贝数的扩增有关，作者根据各患者PGRMC1基因的CNV情况将队列分为5组(高/低缺失，正常二倍体，高/低扩增)，各组的PGRMC1基因的mRNA表达量如图所示。PGRMC1基因拷贝数有扩增的患者，其mRNA表达量与正常组相比显著提高。PGRMC1的mRNA表达量与PGRMC1基因片段CNV相对值(GISTIC2算出)也呈显著正相关(右)。所以作者认为HNSC患者PGRMC1的过表达可能与该基因的拷贝数扩增有关
E：有了D中的结论，作者便想研究PGRMC1的CNV是否对HNSC患者的预后有影响。根据TCGA-HNSC队列中PGRMC1的CNV情况，将队列分为三组(缺失，二倍体，扩增组)后进行生存分析。结果显示三组在预后水平上并没有显著差异(三条生存曲线相交)，PGRMC1的CNV情况对TCGA-HNSC队列无预后价值
图2. PGRMC1在其他类型癌症中的预后价值
为了进一步确定PGRMC1的致癌作用和对癌症预后的影响的普遍性，作者研究了PGRMC1在其它癌症中是否存在表达差异以及它的预后价值
A：与正常样本相比，PGRMC1基因mRNA的表达量在TCGA的肺鳞癌队列，肾透明细胞癌队列和食管癌队列的肿瘤样本中显著提高
B：与原位癌相比，在转移的皮肤黑色素瘤样本中PGRMC1的mRNA表达量显著提高
C：PGRMC1的过表达预示着乳腺癌患者，白血病患者，肉瘤患者更差的预后，与PGRMC1的过表达对TCGA-HNSC队列的预后影响一致
2. PGRMC1的过表达与肿瘤的代谢活动相关
图3. 识别高低PGRMC1表达组间的差异基因
A：分析PGRMC1高低表达组(上下四分位数分组)之间的差异表达基因(DESeq2包)。与PGRMC1低表达组相比，PGRMC1高表达组有194个表达显著上调的基因，283个表达显著下调的基因
B：分别对表达上调和下调的差异基因进行GO分析。在PGRMC1高表达组中，那些表达上调的基因大多在代谢相关通路中富集；那些表达下调的基因在分化等通路中富集
图.4 PGRMC1高低表达组间的GSEA分析
A：利用MSigDB中的hallmark基因集对PGRMC1高低表达组进行GSEA分析并取前5个富集分数最显著的基因集)。可以看到脂肪酸代谢，氧化磷酸化(红色标出)这些代谢相关基因集在PGRMC1高表达组中是显著富集的
B：利用KEGG中通路基因集对PGRMC1高低表达组进行的GSEA分析发现两个代谢相关通路基因集在PGRMC1高表达组中是显著富集的
通过对上述差异表达基因的GO和GSEA分析发现它们与细胞代谢相关，作者便想进一步说明细胞代谢相关通路发生了怎样的改变
图5. 对代谢通路和信号分子网络的分析
A：作者挑选了KEGG数据库中32个与代谢相关的通路基因集，热图展示每个基因集在三个组(PGRMC1表达量高/中/低组)中的富集分数，可以看到大多代谢相关通路中的基因富集在PGRMC1高表达组，说明PGRMC1高表达组的大多数代谢通路被激活
B：用IPA软件(Ingenuity Pathway Analysis)进行通路分析，输入的是在PGRMC1高表达组中表达量显著上调的基因。可以看到富集到的通路也与代谢相关(红色圈出)
C：利用IPA软件分析这些在PGRMC1高表达组中表达量显著上调的基因所调控的分子信号网络，这个信号网络与药物代谢，蛋白合成等事件相关
根据以上这些结果，作者认为HNSC中PGRMC1的表达量与肿瘤代谢活动有关
3. PGRMC1高表达的HNSC患者PIK3CA的基因突变增加
图6. PGRMC1高表达的HNSC患者PIK3CA的基因突变增加
4. PGRMC1对HNSC患者有临床意义
图7. HNSC患者PGRMC1高低表达组在临床特征上的差异
A：上方的图是研究PGRMC1的表达量与HNSC患者肿瘤是否发生转移的关系(红色指发生转移，灰色指未发生转移)，PGRMC1高表达组的患者肿瘤发生转移的概率也显著提高。下图是利用IPA软件分析了PGRMC1高表达组中表达上调的基因的功能模块，可以看到癌细胞的侵袭能力被激活(红色)
B：对PGRMC1高低表达组患者的肿瘤细胞周期分布的分析，然而两组之间没有显著的差异(p>0.05)。作者也对两组在其它几个临床特征间的差异做了分析，然而并没有显著的差异
C：PGRMC1高低表达组在体细胞突变数(左)和拷贝数变异片段数目(右)之间有显著差异，PGRMC1高表达的HNSC患者在两者上都显著提高
好啦，今天的文献分享到这里就结束了！文章针对基因PGRMC1，在验证了PGRMC1在HNSC队列中存在表达差异后，又研究了其预后价值以及原癌基因的作用。根据其表达量将TCGA-HNSC队列分为高低表达组，并分析两组间的差异表达基因，之后又进行了GO，GSEA分析以及利用IPA软件进行分析，寻找PGRMC1相关的通路变化；研究HNSC中PGRMC1的表达量与一些临床特征的关系。最后得出结论PGRMC1可能作为HNSC的原癌基因参与到肿瘤的代谢等过程中。
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