2022-03-26

Nature Cancer | CD4+辅助性T细胞与树突状细胞的相互作用塑造了肿瘤微环境和免疫检查点阻断反应

原创 图灵基因 图灵基因 2022-03-26 14:23

收录于话题#前沿分子生物学机制

一项新的研究定义了人类肺癌微环境中的一个关键T细胞亚群，该亚群与抗原呈递树突状细胞发生物理相互作用并直接通信，以保护肿瘤细胞免受身体的抗肿瘤免疫反应。作者还展示了免疫疗法如何利用这些细胞来杀死肿瘤细胞。

肿瘤生长在癌症、免疫和支持性基质细胞相互作用的复杂生态系统中。了解这种复杂串扰的复杂性可能具有治疗优势，正如免疫检查点阻断疗法所示，该疗法抑制T细胞，从而阻止免疫细胞攻击肿瘤。

最近发表在《Nature Cancer》杂志上的一项新的研究对肿瘤微环境中的细胞通讯进行了更深入的研究，揭示了可以提高免疫疗法治疗癌症的疗效和特异性的见解。

“T细胞负责杀死肿瘤细胞。然而，我们小组和其他人的数据表明，这些T细胞需要在局部重新激活，以消除肿瘤细胞。”西奈山精准免疫学研究所所长、该研究的资深作者、医学博士Miriam Merad说，“我们进行这项研究是为了了解肿瘤中的哪些细胞类型与这些T细胞相互作用。”

这篇题为“The interaction of CD4+ helper T cells with dendritic cells shapes the tumor microenvironment and immune checkpoint blockade response”的文章描述了肿瘤微环境中T细胞与抗原呈递树突状细胞之间的相互作用。

Merad说：“利用Merav（该研究的第一作者）开发的tour de force assay，我们能够分析在人类肿瘤中发生物理相互作用的细胞，并了解它们的分子程序。这是以前从未做过的。”

利用Merav的名为PIC-seq的新协议，对物理相互作用细胞的RNA进行测序，研究小组发现，表达CD4标记（cluster determinant 4）的T细胞，PD-1（程序性死亡配体1）和CXCL13（C-X-C基序趋化因子配体13）在人类非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤微环境中形成与抗原呈递树突状细胞相互作用的主要枢纽。作者将这组肿瘤特异性、基因相同（克隆）保守的T细胞称为辅助性T细胞肿瘤（Tht）细胞。

作者指出：“我们发现，在肿瘤微环境中，Tht细胞比效应CD8阳性T细胞更倾向于与树突状细胞相互作用。”作者表明，在肺癌病变中，树突状细胞和Tht细胞之间的相互作用可能会阻止其他免疫细胞攻击肿瘤。

通过在培养物和小鼠模型中重建Tht细胞，研究小组表明，Tht程序是由树突状细胞在肿瘤引流淋巴结中引发的，树突状细胞将肿瘤抗原呈递给免疫系统的其他细胞。他们还证明，Tht项目对于利用免疫检查点抑制剂抗PD-1的抗肿瘤反应非常重要。研究人员表明，当在动物模型中使用免疫检查点阻断剂时，Tht细胞被用于对抗肿瘤。Tht细胞在免疫系统识别和清除肿瘤细胞方面发挥了作用。

“现在我们知道T细胞与哪些肿瘤细胞类型相互作用。我们也知道在这些互动过程中会发生什么，并且我们有办法进行干预以调节这些互动。”Merad说，“我们现在将阻断一些在限制T细胞抗肿瘤活性的相互作用过程中诱导的分子。”

这些发现可能有助于开发下一代基于T细胞/树突状细胞的癌症免疫疗法。“我们的分子和功能研究结果支持调节Tht-树突状细胞相互作用检查点，将其作为免疫治疗的主要干预策略。”作者总结道。