2022-12-02

Nat Med | 长年吸入颗粒积聚损害人肺淋巴结的免疫功能和结构

原创 三千 图灵基因 2022-12-02 14:06 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：三千

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亮点：

本文采用解剖学方法研究了不同年龄人体器官供体样本中淋巴结组织的细胞、结构和功能，揭示了从环境污染物中吸入的大气颗粒物不断发生积累，对免疫细胞功能和淋巴结构产生直接影响进而损害肺部的免疫监视功能。

2022年11月21日，美国纽约州纽约市哥伦比亚大学的Donna L. Farber教授在《Nature Medicine》杂志上发表了一篇名为“Inhaled particulate accumulation with age impairs immune function and architecture in human lung lymph nodes”的研究文章。作者发现，随着年龄的增长，肺相关淋巴结中的碳颗粒密度增加，含有碳颗粒的巨噬细胞活性降低、吞噬能力降低并且细胞因子的产生情况也发生改变。B细胞滤泡和淋巴结构在有颗粒的肺相关淋巴结中也被破坏。文中提出环境暴露和年龄的累积效应可能通过对免疫细胞功能和淋巴结构的直接影响而损害肺部的免疫监视。

从数百名各年龄段(无吸烟史)的器官捐献者处获得的组织中观察到来自同一个体的肺部淋巴结（LLNs）是黑色的，而肠系膜淋巴结（MLNs）是米色或半透明的。比较后发现在大多数成年供体中在生命的第三个十年后观察到黑色的LLNs。黑色颗粒存在于大气中，由不同的多环芳烃组成，这些多环芳烃来源于环境污染物，如机动车尾气、供暖和野火等。LLNs中颗粒物的数量随年龄而增加，在40岁及以上时最明显，而相应供体的MLNs中均无碳颗粒，表明环境影响局限于LLNs排出的呼吸道且与性别无关。

图1 随着年龄的增长LLNs中积累碳颗粒

LNs由免疫细胞组成，基于CD68和CD169的协同表达，可以区分这三个亚群：CD68+CD169-巨噬细胞位于T细胞区、CD68+CD169+巨噬细胞位于被膜下窦、CD68-CD169+巨噬细胞位于髓窦。用CD68和CD169对淋巴结切片进行染色，发现大多数碳颗粒分布在CD68+CD169-巨噬细胞中，表明T细胞区巨噬细胞（TCZMs）是LLNs中含有颗粒物质的主要亚群，这与该亚群具有清除垂死和死亡细胞的作用一致。

图2  LN巨噬细胞中的CD68+CD169亚群位于T细胞区并含有碳颗粒

在组织中，巨噬细胞通过吞噬病原体、死亡细胞和碎片来协调免疫反应维持组织稳态。文中使用流式细胞仪评估LLN和MLN中巨噬细胞亚群的活性和吞噬能力。随着年龄的增长，巨噬细胞亚群的分布相对稳定，但LLNs内CD68+CD169-亚群的功能性标记物的表达却减少了，这表明碳颗粒可能对巨噬细胞的功能有特殊的影响。

图3 随着年龄的增长LLNs中含碳颗粒的CD68+CD169-巨噬细胞群功能下降

通过流式细胞仪观察到在含有颗粒的LLN CD68+CD169巨噬细胞中CD36的表达随年龄增长而下降。与不含颗粒的细胞相比，含碳颗粒细胞的吞噬作用显著降低。这些结果表明，摄取碳颗粒可直接影响巨噬细胞的吞噬功能。除此之外，老年人CD68+CD169-巨噬细胞亚群增殖显著降低但与颗粒含量无关，说明碳颗粒不影响细胞增殖，但增殖减少是老年人巨噬细胞内颗粒积聚的潜在机制。

图4 含碳颗粒的CD68+CD169-巨噬细胞的吞噬作用减弱。

巨噬细胞还通过分泌多种促炎性和调节性细胞因子触发先天免疫功能。我们用巨噬细胞源性因子（IFN-α、TNF-α、IL-6以及抗炎介质精氨酸酶）的抗体对LLN切片进行染色，图中结果显示了碳颗粒和年龄对LLNs中巨噬细胞功能的独立和协同作用，使得细胞因子产生频率降低。

图5 含碳颗粒的CD68+CD169-巨噬细胞因子的分泌发生改变

作者观察到LLNs中的B细胞滤泡随着年龄的增长变得更加分散，导致B细胞滤泡完整性的丧失。在含有颗粒物质的区域中，与年轻人相比，老年人的淋巴管明显较少。因此，碳颗粒的积聚伴随着LN结构的破坏，影响滤泡和淋巴引流，对适应性免疫和免疫监测的启动具有潜在影响。

图6 碳颗粒破坏了LN的结构

文中通过对淋巴组织的研究，证明了污染对我们建立肺部关键免疫防御和监视能力的慢性和普遍影响。因此，限制碳排放的政策不仅能改善全球气候，还能保护我们的免疫系统及其抵御现有和新出现病原体的能力，并保持组织健康和完整。

教授介绍

Donna L. Farber是美国纽约州纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心微生物和免疫学系教授。她的研究主要集中于免疫记忆，特别是作为保护性免疫的重要介质的记忆T细胞。确定了肺中非循环组织驻留记忆T细胞(TRM)的新亚群，其在流感感染的小鼠模型中介导最佳保护性免疫。目前已经确定了特定整合素和炎症介质在记忆T细胞肺中靶向免疫过程中的新作用，正在研究与常驻记忆T细胞生成和功能回忆有关的信号通路。此外，由于记忆T细胞对疫苗的生成至关重要，实验室正在进行婴儿免疫研究，探究如何在最易发生感染和免疫疾病的婴儿中建立保护性反应。

参考文献

Ural, B.B., Caron, D.P., Dogra, P. et al. Inhaled particulate accumulation with age impairs immune function and architecture in human lung lymph nodes. Nat Med (2022).