HRD检测与LGR

目前HRD可以通过两种途径进行检测。一种方法是测试参与 HR 修复途径的突变。HRD的预测标志物包括生殖系BRCA1、BRCA2、RAD51等HR基因突变。
另一种方法则是通过全外显子组测序（WES）来计算HRD水平，评估基因不稳定性。用于确定 HRD 评分的 3 个因素分别为：基因组杂合性缺失 (LOH)、端粒等位基因不平衡 (TAI) 和大片段迁移(LST)。

1 基因组杂合性缺失 (LOH)

LOH是指基因的正常拷贝由于其染色体的大部分丢失而丢失，从而导致基因组处杂合性缺失（LOH）。研究表明，BRCA1、BRCA2 缺陷的样本具有更高的 HRD-LOH 分数，因此，该测量可能是评估同源重组缺陷的可靠工具。

2 端粒等位基因不平衡 (TAI)

TAI是指端粒区域的等位基因数量不均匀。端粒区域是位于染色体末端的重复核苷酸序列，作为 DNA 链的保护帽，防止DNA复制过程中功能基因的丢失。据报道，扩展到该区域的等位基因失衡是卵巢癌 DNA 修复缺陷的迹象。

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3 大片段迁移(LST)

LST被定义为染色体发生大于 10MB 的片段断裂。大片段染色体断裂通常由非同源末端连接引入，这是 DNA 修复过程的备用途径，表明同源重组修复缺陷。
HRD作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个体化治疗中发挥巨大的作用。由于HRD细胞对PARP 抑制剂的敏感性，HRD 的检测在肿瘤患者的用药指导及预后监测中至关重要。

HRD出现原因

导致HRD的原因是多方面的，目前已知的原因除了BRCA1/2基因发生突变外，BRCA1启动子甲基化、HRR其他基因突变以及外界因素导致的BRCA基因表达下调都会导致同源重组修复能力的下降，也就是同源重组修复缺陷HRD状态（如下图所示）。根据PRIMA及PAOLA-1研究，HRD阳性患者在上皮性卵巢癌中占了半数，其中BRCA1/2基因相关变异最为常见。

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LGR

BRCA1/2基因变异位点分布广泛，变异类型多样。除常见的点突变(SNV)、插入缺失（Indel）外，大片段重排（large genomic rearrangement，LGR）也会影响BRCA蛋白功能。LGR是指数百至数百万个碱基片段的重复或缺失，常累及一个或多个外显子。研究发现，中国乳腺癌和卵巢癌患者携带该类型变异比例较高。一项包含218例家族性乳腺癌患者的研究表明，LGR占所有BRCA1/2变异的10.2%。 [2]另一项入组115高级别浆液卵巢癌患者的研究发现，LGR占所有BRCA1/2胚系变异的 16.7%。 [3]