M6A rna甲基化最新研究成果进展、论文合集（2021年）

【1】M6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路，导致非小细胞肺癌的增殖和进展

2021-11-04报道，基于The Cancer Genome Atlas数据库的综合分析，作者发现线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(Mitochondrial RNA Processing Endoribonuclease, RMRP)的lncRNA-RNA组件是与NSCLC低生存率相关的最高上调的lncrna之一。

此外，N(6)-甲基腺苷(m6A)在RMRP内高度富集，增强了其RNA稳定性。体外和体内实验表明，RMRP可促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。在机制上，RMRP将YBX1招募到TGFBR1启动子区域，导致TGFBR1的转录上调。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路也受RMRP调控。

此外，RMRP促进了肿瘤干细胞特性和上皮间充质转化，从而促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。总之，该工作揭示了m6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路而导致NSCLC的增殖和进展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00888-8

在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率一直居世界前列。肺癌在组织病理学上分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌。诊断和治疗方式的进步有助于提高癌症患者的生存时间; 然而，NSCLC的5年生存率仍为17.7。此外，大约85%的非小细胞肺癌患者在晚期被诊断出来。因此，进一步研究NSCLC的发病机制，识别新的治疗靶点和预后生物标志物是提高患者生存的关键。

在本研究中，通过生物信息学分析，作者首先发现RMRP可能在NSCLC中发挥重要作用。进一步的研究表明，m6A修饰通过降低RNA降解率提高了甲基化RMRP转录本的稳定性。此外，RMRP还能促进细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上，RMRP通过向TGFBR1启动子招募YBX1来促进TGFBR1的转录。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路受RMRP调控。

此外，RMRP促进了CSC的特性，EMT促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。因此，该工作揭示了lncRNA RMRP在NSCLC中的临床意义和调控机制，可能成为一种有前景的治疗靶点和预测NSCLC患者预后的生物标志物。

原文：Hang Yin et al. M6A RNA methylation-mediated RMRP stability renders proliferation and progression of non-small cell lung cancer through regulating TGFBR1/SMAD2/SMAD3 pathway. Cell Death Differ 2021 Oct 9. doi: 10.1038/s41418-021-00888-8.

【2】Nature子刊: mettl3介导的m6A RNA甲基化促进自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫

2021-09-26报道，自然杀伤细胞(NK)在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但其功能如何被转录修饰调节尚不清楚。在这里，作者报告了肿瘤浸润性 NK 细胞中 m6A writer METTL3 的表达降低，以及 METTL3 的蛋白质表达水平与 NK 细胞中的效应分子之间呈正相关。 

Mettl3在NK细胞中的缺失改变了NK细胞的稳态，抑制了NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能，导致小鼠肿瘤的发展加速，生存时间缩短。编码 SHP-2 的基因经过 m6A 修饰，在 METTL3 缺陷的 NK 细胞中其蛋白表达降低。 SHP-2 活性降低使 NK 细胞对 IL-15 反应迟钝，这与 METTL3 缺陷 NK 细胞中 AKT 和 MAPK 信号通路的抑制激活有关。这些结果表明，m6A甲基化保护了NK细胞的稳态和肿瘤免疫监测功能。

自然杀伤细胞(NK)作为天然免疫系统的核心组成部分，在肿瘤监测中发挥着重要作用。与适应性淋巴细胞不同，NK细胞的激活是由来自种系编码的激活和抑制受体信号的整合决定的。NK细胞激活后，通过释放含穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒杀死目标恶性细胞，并分泌具有强抗肿瘤活性的细胞因子。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性，诱导靶细胞凋亡。

研究表明，m6A甲基化参与先天免疫细胞介导的抗病毒免疫，并已成为环状rna的标记物，用于自我避免维甲酸诱导基因-1的激活。对于适应性免疫，研究表明 m6A 甲基化支持 CD4+ T 细胞的增殖和分化，并控制 T 调节细胞的免疫抑制功能。m6A甲基化还通过m6A阅读蛋白YTH结构域家族蛋白1 (YTHDC1)阻碍树突状细胞的交叉呈现能力，从而抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应。矛盾的是，mettl3介导的m6A甲基化促进了树突状细胞的激活和启动T细胞的能力。尽管m6A甲基化在免疫系统中的作用已被越来越多地认识到，但它对NK细胞的影响直到最近才开始被认识到。然而，目前尚不清楚 m6A writer和上游环境因素在 NK 细胞中调节 m6A 甲基化的功能。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25803-0

METTL3与NK细胞效应功能呈正相关

综上，该研究报告了METTL3介导的m6A甲基化通过保留完整的IL-15依赖的信号通路在调节NK细胞稳态和抗肿瘤免疫中的重要性。这些发现为基于NK细胞或ME的不同癌症类型提供了见解。

原文：Hao Song et al. METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells. Nat Commun 2021 Sep 17;12(1):5522. doi: 10.1038/s41467-021-25803-0.

【3】Nature：科学家开发出一种新型核酶 或有望帮助研究RNA甲基化、结构和功能之间的相互作用

2020-11-03报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自维尔茨堡大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的核酶，其能在目标RNA的特定位置上粘附一种非常特殊的小型化学变化，准确来说，核酶能将一个甲基基团转移到靶向RNA的一个确切的氮原子上，这或许就能使得这种新型核酶成为世界上第一个已知的甲基转移核酶，研究人员将其命名为MTR1。

图片来源：Claudia Hoebartner/University of Wuerzburg

这项研究中，研究人员描述了这种新型核酶的细节信息，在靶向RNA中，其能够产生甲基化的核苷-1-甲基腺苷（m1A），甲基基团能从游离的甲基化鸟嘌呤核酸碱基（O6-甲基鸟嘌呤，m6G)）中转移到核酶的结合袋中。这种新型核酶的发现阐释了其进化过程中非常有趣的一面。根据“RNA世界假说”所描述，RNA是最早储存信息以及具有酶类活性的分子之一，研究人员所开发的核酶或许会在进化过程中产生甲基化的RNAs，这反过来或许就会引发RNA分子较大结构和功能多样化的出现。

研究者表示，这种名为MTR1的新型核酶不仅能将单一的甲基基团安装到合成性的RNA结构上，还能够安装到细胞中天然的RNA链上；而这一消息或许会引起很多细胞生物学家的关注，原因是RNA的甲基化被认为是生化反应的开启或关闭开关，其在RNA结构的功能发挥上扮演着关键角色，同时还能控制细胞中的许多生命过程。

这种新开发的核酶MTR1被认为未来有望在多个研究领域作为一种有用的工具，比如，其能帮助更好地理解RNA的甲基化、结构和功能之间的相互作用等，而且很多研究项目也将会以本文研究结果作为基础，下一步研究人员打算揭开这些新核酶的结构以及RNA催化的甲基化过程的详细化学机制，随着新方法的建立，研究人呢元也将会开发出拥有多样化反应的核酶。最后研究者表示，这些核酶或许还能有效控制沃森-克里克碱基配对，并安装荧光标记用来进行RNA成像。

原文：Scheitl, C.P.M., Ghaem Maghami, M., Lenz, A. et al. Site-specific RNA methylation by a methyltransferase ribozyme. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2854-z

【4】研究揭示RNA甲基化修饰调控哺乳动物精原干细胞微环境维持机制

2020-10-20报道，近期，中国科学院西北高原生物研究所研究员杨其恩课题组以小鼠为模型，揭示RNA甲基化修饰调控哺乳动物精原干细胞微环境维持的新机制。

相关研究结果以WTAP Function in Sertoli Cells Is Essential for Sustaining the Spermatogonial Stem Cell Niche为题，发表在Stem Cell Reports上。西北高原所博士贾功雪、中科院分子细胞科学卓越创新中心博士林震、西北高原所博士生闫荣格为论文的共同第一作者，杨其恩为论文通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、青海省自然科学基金项目（团队）、中科院、青海省人才计划的支持。

原文：WTAP Function in Sertoli Cells Is Essential for Sustaining the Spermatogonial Stem Cell Niche

【讲座】m6A（RNA甲基化修饰）课题思路介绍及热点方向分析 （时间：11.6-11.7）

1.哪些疾病或者研究方向可以设计与m6A修饰的相关研究？

2. 测序费用比较贵，怎么才能做得更有性价比，更有延伸性？

3.m6A测序和实验数据如何解读？具体试验分组该如何设置？测序后的实验如何延伸和开展？

4.m6A可以和哪些研究手段进行结合分析？

5.最新的非编码RNA中的m6A研究该如何开展等？

6. 除了常规的测序实验之外，m6A研究还能如何开展？

需要了解以上信息，在具体实验时才清楚如何设计课题，如何开展试验。鉴于此我们特别邀请到在此方面经验丰富的专家老师通过两天的会议给您理清相关思路，补充相关知识。

讲师：本次课程主讲老师刘老师来自中科院，长期专注于表观遗传学等方面研究，对m6A方向的科研思路以及最新研究动态熟悉掌握。从事相关科研课题设计工作多年，发表论文40余篇，其中10分以上5篇，主持和参与国自然基金项目5项，其中m6A课题相关的4项。主讲老师多次应邀为大学、医院、科研单位进行相关主题讲座指导，具有丰富的课题设计和执行经验，并多次受邀在国际大会上发言，对m6A相关的RIP测序、涉及非编码RNA的m6A调控机制等相关方向有深刻了解，且具有丰富讲课经验表达能力，本课程内容为原创设计属于国内创新，通过两天的课程一定能让您对RNA表观遗传学方面的课题设计及研究执行有很好的理解。

2重点：通过整整两天的学习，了解RNA甲基化修饰（主要是m6A）相关研究的实验设计思路及具体注意事项，可以更加有效的进行m6A相关课题的研究；了解m6A最新研究进展，强调在非编码RNA（miRNA和LncRNA）中的m6A调控关系；了解meRIP-seq测序的整合分析思路以及测序报告解读；meRIP-seq测序后续实验思路开展及课题延伸。

3目标：1.了解m6A修饰相关研究的疾病类型及具体调控机制。

2.了解meRIP-seq测序方法以及后续研究思路的延伸。

3.掌握m6A修饰相关国自然标书研究思路的总结及写作重点。

4大纲

第一天

8:30~10:00

RNA甲基化的概念及研究的意义

RNA甲基化的概念及甲基化类型；

RNA甲基化的调控机制及生物学功能；

10:20~12:00

M6a相关方案设计方法

M6a甲基化的研究现状；

常见研究思路及方案设计注意事项；

13:30~15:00

RIP测序及应用

测序技术流程介绍；

测序报告的导读；

15:20~17:00

测序的后续延伸及数据整合

M6a测序后的项目延伸及多组学整合；

第二天

8:30~10:00

RNA甲基化项目国自然思路概述及标书分析

RNA甲基化相关国自然课题的介绍及趋势统计；

国自然标书写作思路介绍；

10:20~12:00

RNA甲基化高分思路延伸

MeRIP测序及RNA-seq整合分析；

非编码RNA的甲基化分析（miRNA/lncRNA等）

13:30~15:00

案例解读及思路分析

高分文献思路示例及总结；

15:20~16:30

讨论环节

讨论及个性化问题答疑；

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