2022-02-27

Nat Comm | 碱基编辑修改活体小鼠线粒体基因组

原创 图灵基因 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

事实证明，编辑哺乳动物线粒体DNA的能力具有挑战性。最近，出现了一种用于线粒体DNA诱变的新工具——双链DNA脱氨酶（DddA）衍生的胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE）。一项新的研究通过使用腺相关病毒（AAV）载体将DdCBE送入小鼠心脏，来测试碱基编辑器的体内使用。

这项概念验证研究表明，DdCBE可以在成年和新生小鼠中进行所需的线粒体DNA编辑。有了修改活体小鼠线粒体基因组的能力，就可以确定针对无法治愈的线粒体疾病的新疗法，并且将来可以使用基因编辑技术修复有缺陷的线粒体。

这项工作发表在《Nature Communications》上的一篇题为“In vivo mitochondrial base editing via adenoassociated viral delivery to mouse post-mitotic tissue”的论文中。

“这是第一次有人能够改变活体动物线粒体中的DNA碱基对。”剑桥大学MRC线粒体生物学部门Minczuk实验室的博士后研究员Pedro Silva-Pinheiro博士指出，“这表明，原则上，我们可以着手纠正有缺陷的线粒体DNA中的拼写错误，从而产生健康的线粒体，使细胞能够正常运转。”

线粒体DNA占整个人类基因组的0.1%。线粒体DNA的缺陷可导致线粒体疾病，这种严重且通常致命的疾病影响到约5000人中的1人。这些疾病无法治愈，而且基本上无法治疗。

每个细胞中通常有大约1000个线粒体DNA拷贝，其中受损或突变的百分比决定了一个人是否会患上线粒体疾病。通常情况下，细胞中60%以上的线粒体需要有缺陷才能出现疾病，而一个人的线粒体缺陷越多，疾病就会越严重。如果缺陷DNA的百分比可以降低，这种疾病就有可能得到治疗。

2018年，一个团队在小鼠身上应用了一种实验性基因疗法，成功靶向并消除了异质细胞（健康和有缺陷的线粒体DNA的混合物）中受损的线粒体DNA，从而让具有健康DNA的线粒体取而代之。

“我们早期的方法非常有前景，并且是第一次有人能够改变活体动物的线粒体DNA。”剑桥大学MRC线粒体生物学部门的研究员Michal Minczuk博士解释说，“但它只会在具有足够健康线粒体DNA的细胞中起作用，以复制自身并替换已被移除的有缺陷的细胞。它不适用于整个线粒体DNA有缺陷的细胞。”

目前还没有合适的线粒体DNA疾病小鼠模型，因此研究人员使用健康小鼠来测试线粒体碱基编辑器。然而，它说明了在活体动物中编辑线粒体DNA基因的可能性。

“在我们的工作能够导致治疗线粒体疾病之前，显然还有很长的路要走。”研究人员指出，“但它表明，未来的治疗有可能消除线粒体替代疗法的复杂性，并允许在儿童和成人中修复有缺陷的线粒体。”