原创： 癌度医学部 来源：癌度
仅去年一年，我国新发结直肠癌患者就已超过52万人[1]！这种疾病在发病初期十分隐匿，很多患者往往在出现腹痛、便血、大便习惯改变、严重贫血等症状后才引起重视就医诊断，此时肿瘤多已进展到中晚期阶段，错失了最佳手术时期，给治疗带来了困难。
近些年随着精准靶向治疗研究的深入，中晚期结直肠癌患者的生存周期得以大大提升，不过也有一部分患者的治疗效果并不尽人意。
在转移性结直肠癌（mCRC）患者中约有8%-15%是BRAF基因突变[2]，其中绝大部分为V600E突变，此类患者从标准治疗方案中获益有限，作为mCRC中最难治、生存期最短的一种，BRAF V600E突变mCRC也常被认为是预后不良的标志。
BRAF突变结直肠癌靶向无化疗方案将生存期提升一倍
研究人员一直在努力探索BRAF V600E突变mCRC的有效治疗方案，在前不久刚刚进行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第21届世界胃肠道癌症大会（WCGC）上，研究团队公布了针对BRAF V600E突变的mCRC的无化疗靶向联合方案（Ⅲ期BEACON研究）研究结果[3]。
BEACON研究是一项开放标签、多中心、三臂的Ⅲ期临床研究，旨在研究Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗（三联或二联靶向治疗方案）治疗既往接受1~2种方案治疗失败的BRAFV600E突变mCRC患者的安全性与疗效，该研究选择了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔单抗作为对照方案。
在最初的安全性导入（safety lead-in）阶段，研究纳入了30例患者，在此阶段证实三联靶向治疗方案的安全性可接受、疗效有一定前景[2]（相关阅读：重磅！三药联合显著提高BRAF结直肠癌患者生存期），可用于研究的随机化部分。
在随机化阶段，共招募了665例BRAF V600E突变mCRC患者，随机分为三联治疗组（encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗）、二联治疗组（encorafenib+西妥昔单抗）和对照治疗组（化疗+西妥昔单抗），三组患者的基线特征平衡。
从公布的结果可以看到，三联治疗组的总生存期（OS）有统计学意义的延长，与对照组相比，分别为9.0个月和5.4个月，延长了近一倍的时间，降低了48%的死亡风险，而二联治疗组与对照组相比，OS也有显著的延长，分别为8.4个月和5.4个月，死亡风险也降低了40%。
从亚组分析中我们可以看到，在此前仅接受过一个治疗方案的患者与接受过两个及以上治疗方案的患者从三联方案中获得的益处相似（分别降低了46%和47%的死亡风险），且比起对照组，所有亚组的OS都可以从三联治疗中获益。
在客观缓解率（ORR）方面，三联治疗组和双联治疗组明显高于对照组，三组ORR分别为26％、20％、2％。在此前仅接受过一种方案治疗的患者中，三联治疗组、二联治疗组、对照组ORR分别为34％、22％、2％，此前接受过一种以上方案治疗的患者中，三联治疗组、二联治疗组、对照组ORR分别为14％、16％、2％，均明显高于对照组。
在无进展生存期（PFS）方面，三联治疗组和二联治疗组的中位PFS较对照组相比也有明显延长，分别为4.3个月、4.2个月和1.5个月。
在安全性方面，不良事件与既往研究报告的一致。三联治疗和二联治疗的方案耐受性良好，与对照组相比，三联治疗和二联治疗并非增加不良反应发生率，≥3级不良事件发生率在对照组为61％，三药联合组为58％，双药联合组为50％，明显低于对照组。三联或二联组的中位治疗周期均长于对照组（三联 21周；二联：19周；化疗：7周）
三联方案获得NCCN指南推荐用于BRAF突变mCRC患者
BEACON CRC研究证实了与当前的标准治疗相比，Encorafenib、Binimetinib、西妥昔单抗三联方案可以显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的PFS和ORR，并且安全性与已知的单独用药安全性一致。
鉴于此无化疗联合靶向方案取得了如此优异的成绩，NCCN已经将其纳入结直肠癌治疗指南[4]，用于BRAF V600E突变mCRC患者的治疗。作为新的标准治疗方案，三联靶向治疗方案将为此类患者带来更大的临床获益。
三联靶向治疗方案在我国尚未得到审批，据悉有关药企计划今年下半年提交相关申报，我们衷心期待着相关药物及三联靶向治疗方案尽快在我国通过审批，可以造福更多BRAF V600E突变mCRC患者，希望这一天可以尽快到来。
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参考文献：
1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
2.Van CutsemE,HuijbertsS,GrotheyA,etal.Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2019:JCO1802459.DOI:10.1200/JCO.18.02459.
3.Array BioPharma Announces Interim Analysis Results from the BEACON CRC Trial of BRAFTOVI + MEKTOVI + Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer at the ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer.
4.https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.