2022-04-01

Nat Rev | 铁死亡是癌症的致命弱点?

原创 huacishu 图灵基因 2022-04-01 07:03

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撰文：huacishu

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亮点：

1、作者总结了目前对铁死亡诱导和防御机制的理解，剖析了铁死亡在肿瘤抑制和肿瘤免疫中的作用和机制，并探索了针对癌症中铁死亡的治疗策略；

2、作者了解阐释了铁死亡执行的调节机制及其与癌症治疗的相关性。这对于将这一有趣的细胞死亡机制的理解转化为有效的癌症治疗方法具有重要意义。

美国安德森癌症中心甘博义（Boyi Gan）教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Cancer在线发表题为“Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer”的论文。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，由细胞膜上脂质过氧化物的毒性积聚触发。近年来，铁死亡引起了癌症研究界的极大兴趣，原因是它是一种独特的细胞死亡方式，在机制和形态学上不同于细胞凋亡等其他形式的细胞死亡，因此在癌症治疗方面具有巨大潜力。在这篇综述中，作者总结了目前对铁死亡诱导和防御机制的理解，剖析了铁死亡在肿瘤抑制和肿瘤免疫中的作用和机制，并探索了针对癌症中铁死亡的治疗策略。

铁死亡是指细胞膜上脂质过氧化物过多导致的一种铁依赖形式的调节性细胞死亡。它在形态学和机制上不同于凋亡和其他类型的调节性细胞死亡；例如，形态学上，发生铁死亡的细胞不表现出典型的凋亡特征（如染色质浓缩和凋亡小体形成），但以线粒体萎缩和线粒体嵴数量减少为特征。脂质过氧化物的致命积累是铁死亡的一个主要特征，涉及细胞内铁死亡执行和铁死亡防御系统之间的对抗；当促进细胞活动的铁死亡显著超过铁死亡防御系统提供的抗氧化缓冲能力时，就会发生铁死亡（图1a）。这一机制特征明显不同于以细胞死亡执行蛋白为中心的其他几种形式的调节性细胞死亡。铁死亡作为一种独特的细胞死亡机制，引起了癌症研究界的极大兴趣，因为靶向铁死亡可能为治疗传统疗法难以治疗的癌症提供新的治疗机会。近年来，在理解铁死亡在肿瘤生物学和癌症治疗中的作用方面取得了实质性进展。一方面，多种癌症相关信号通路已被证明控制癌细胞的铁死亡。铁死亡参与多种肿瘤抑制因子的活动，如p53和BRCA1相关蛋白1（BAP1），建立了铁死亡作为癌症发展的自然屏障，而癌基因介导或致癌信号介导的铁死亡逃避有助于肿瘤的发生、进展、转移和治疗抵抗。另一方面，癌细胞独特的代谢、高负荷的活性氧（ROS）及其特异性突变使其中一些细胞本质上容易发生铁死亡，从而暴露出某些癌症类型的治疗靶点。此外，一些癌细胞似乎特别依赖于铁死亡防御系统在代谢和氧化应激条件下生存；因此，这些防御系统的破坏对这些癌细胞来说是致命的。这些最新数据表明，铁死亡在某些情况下代表了癌症的一个可针对性的脆弱点。铁死亡也被认为是由多种癌症治疗引发的一种重要的细胞死亡反应，包括放疗（RT）、免疫治疗、化疗和靶向治疗。因此，铁死亡诱导剂（FINs）在癌症治疗中具有巨大的潜力，尤其是与常规疗法相结合。作者分析了肿瘤生物学中铁死亡的机制基础，并综合阐述了如何将铁死亡作为癌症治疗中的一个弱点。铁死亡的防御机制涉及直接中和脂质过氧化物的细胞抗氧化系统。至少有四种这样的铁死亡防御系统具有独特的亚细胞定位（图1）。包括：GPX4–GSH系统、FSP1–CoQH2系统、DHODH–CoQH2系统和GCH1–BH4系统。

越来越多的证据表明，铁死亡是一种重要的肿瘤抑制机制。几种肿瘤抑制和致癌信号通路已被证明分别促进或抑制铁死亡。肿瘤已经进化出至少三种机制来逃避铁死亡并促进肿瘤的发展和转移，包括限制PUFA-PL的合成和过氧化作用，限制不稳定的铁可用性，以及上调细胞防御系统以对抗铁死亡。致癌突变重新连接癌细胞中的细胞代谢网络，以满足它们对营养和能量日益增长的需求。作者对癌细胞中三种基于铁死亡的脆弱性进行了概念化，即代谢重编程、基因突变和铁死亡防御失衡引起的脆弱性（图2）。几项研究表明，处于特定细胞状态的难治性癌细胞对铁死亡异常敏感。例如，处于间充质状态的癌细胞通常对常规疗法诱导的凋亡具有抵抗力，它们强烈依赖于GPX4，这种依赖性与锌指E盒结合同源框1（ZEB1）的高表达有关，ZEB1是上皮-间充质转化（EMT）和脂质生成因子的驱动因素。间充质状态下的癌细胞中PUFA-PL合成增强，可能是由于ZEB1在脂质代谢中的中心作用（图2a）。癌基因激活也会使癌细胞容易铁死亡。具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌细胞高度依赖于胱氨酸，并对SLC7A11抑制或胱氨酸剥夺诱导的铁死亡敏感（图2b）。另一个例子是，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的癌细胞表现出肿瘤代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高，这降低了GPX4蛋白水平，使这些癌细胞对铁死亡敏感（图2b）。总的来说，癌基因激活和肿瘤抑制基因失活似乎可以抑制或促进铁死亡，具体取决于环境。铁死亡防御系统可大致分为GPX4依赖型和GPX4独立型（图2c）。

最近的研究还表明，肿瘤微环境（TME），尤其是其免疫细胞，决定是否会发生肿瘤细胞铁死亡。CD8+细胞毒性T细胞是TME中抗肿瘤免疫的主要执行者，分泌干扰素-γ（IFN-γ），其随后通过下调SLC7A11表达抑制癌细胞中的胱氨酸摄取，从而增强肿瘤中的脂质过氧化和铁死亡（图3）。有趣的是，IFN-γ还被证明能抑制巨噬细胞中SLC7A11介导的胱氨酸转运，这表明IFN-γ可以在癌症和非癌症环境中调节SLC7A11的表达和活性。此外，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过促进铁死亡，增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这表明铁死亡在T细胞介导的抗肿瘤活性中很重要，与ICIs联合阻断SLC7A11介导的胱氨酸摄取是一种潜在的癌症治疗策略。值得注意的是，嗜铁性癌细胞可以释放多种免疫刺激信号，如高迁移率族框1（HMGB1）、钙网蛋白、ATP和磷脂酰乙醇胺，它们促进树突状细胞成熟，提高巨噬细胞吞噬嗜铁性癌细胞的效率，并进一步增强CD8+T细胞向肿瘤的浸润（图3）。具体而言，通过释放免疫刺激信号，早期嗜铁细胞可以促进树突状细胞的表型成熟，并引发类似疫苗的效应以激活抗肿瘤免疫。这些证据支持铁死亡可能是一种免疫原性细胞死亡的概念。在一些免疫抑制细胞中诱导铁死亡也可以增强抗肿瘤免疫（图3）。调节性T（Treg）细胞是CD4+T细胞的一个免疫抑制亚群，阻碍对肿瘤的保护性免疫监视，对铁死亡具有对抗性，这可能是由于活化的Treg细胞中的GPX4诱导所致。相应地，Gpx4的Treg细胞特异性缺失触发Treg细胞的铁死亡，促进抗肿瘤免疫。类似地，具有免疫抑制功能的髓源性抑制细胞（MDSC）表现出对由N-酰基鞘氨醇氨基水解酶2（ASAH2）介导的p53-血红素加氧酶1（HMOX1）轴抑制驱动的铁死亡的抵抗；因此，靶向ASAH2诱导骨髓间充质干细胞铁死亡可增加肿瘤浸润性细胞毒性CD8+T细胞的激活，并促进肿瘤抑制。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要表现为M2样表型，以抑制抗肿瘤免疫。然而，新出现的证据也表明，在肿瘤免疫方面，铁死亡具有促进肿瘤的作用。来自T细胞特异性Gpx4基因敲除小鼠的Gpx4缺陷型T细胞在T细胞激活后迅速在细胞膜中积累脂质过氧化物，随后发生铁死亡。此外，在肿瘤来源的CD8+T细胞中检测到大量脂质过氧化物，但在淋巴结来源的CD8+T细胞中未检测到脂质过氧化物，这表明铁死亡可能是肿瘤特异性CD8+T细胞的代谢脆弱点。在这种情况下，铁死亡可能会抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤生长（图3）。然而，应该注意的是，小鼠Slc7a11基因敲除或体内胱氨酸剥夺并不会降低T细胞的活性或抗肿瘤作用，这可能解释了通过靶向Slc7a11与ICIs联合来协同增强抗肿瘤免疫的原因。GPX4缺失与SLC7A11缺失对T细胞功能的差异影响的机制尚不清楚，但可能与SLC7A11在T细胞中的低表达有关。

铁死亡是一种代谢调节的细胞死亡。癌细胞的代谢被大幅度重组，以满足其不断增加的生物能量和生物合成需求，并支持其快速增殖。这种代谢重编程通常会导致独特的代谢特征，如多不饱和脂肪酸PLs的富集、铁超载和不平衡的铁死亡防御系统，这可能会导致铁死亡的靶向脆弱性，并代表着发现癌症新治疗靶点的机遇。通过将FINs与可诱发铁死亡的常规疗法相结合，可以进一步提高治疗效果；重要的是，这种联合疗法在临床前模型中显示出良好的协同作用和耐受性。然而，为了评估FINs在正常组织中的潜在毒性作用，并确定患者的最佳药物剂量和时间安排，必须进行彻底的组织学和药理学分析。为了充分发挥铁死亡诱导策略在癌症治疗中的潜力，在未来的研究中还有一些挑战有待解决。GPX4是对抗铁死亡最有力的防御手段，几种类型的治疗肿瘤方案非常容易受到GPX4抑制的影响，这突出了GPX4抑制剂在针对癌症铁死亡脆弱性方面的重要性。GPX4共价抑制剂ML210及其最近设计的衍生物（如JKE-1674）比RSL3和ML162更具选择性；然而，大多数抑制剂在动物模型中表现出较差的药理学特性，限制了其临床转化的潜力。开发和优化具有改进的药代动力学和选择性的GPX4靶向药物仍然是将GPX4抑制用于癌症治疗的主要障碍。在这方面，几种目前可用且体内稳定的具有GPX4抑制活性的抗癌药物，例如withaferin A和altretamine，可能提供了解决这一问题的替代方案。此外，考虑到Gpx4是小鼠的一个重要基因，还需要确定Gpx4的药理抑制是否可以选择性地杀死肿瘤，而不会在正常组织中引起广泛的毒性和患者无法忍受的副作用。除癌细胞外，TME中的几种细胞类型，包括促进或抑制抗肿瘤免疫的免疫细胞，也可能引起铁死亡。因此，如何平衡癌细胞、抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞的铁死亡脆弱性仍然是一个关键障碍。为了解决这个问题，全面了解癌细胞和各种免疫细胞对铁死亡的不同敏感性的机制将是重要的。此外，仍然迫切需要开发能够准确预测肿瘤对铁死亡诱导反应的预测性生物标记物，尤其是那些可以直接在患者体液和活检标本中检测的生物标记物。这些工具对于癌症患者分层接受诱导性铁死亡治疗至关重要。对铁死亡机制的更深入理解将继续为癌症靶向性铁死亡提供关键见解。如上所述，胞浆GPX4是否能在线粒体内大量定位并抑制线粒体脂质过氧化仍有待澄清。最近提出的分区模型也表明，其他细胞器中可能存在额外的铁死亡防御系统。细胞质GPX4（可解毒积聚在质膜上的脂质过氧化物）不能抑制经DHODH抑制剂处理的GPX4敲除细胞中线粒体脂质过氧化诱导的铁死亡，这一观察结果表明，在质膜脂质过氧化的下游存在额外的铁死亡执行机制。了解这些基本问题可能有助于确定癌症治疗的新靶点。最后，参与PUFA-PL合成和过氧化作用的蛋白质（如ACSL4或POR）通过为脂质过氧化提供PUFA-PLs或ROS的组成性供应，在铁死亡的发生中起到被动作用（与参与其他细胞死亡机制的细胞死亡执行蛋白相反，如半胱天冬酶，它们在响应应激诱导细胞死亡中发挥积极作用，相应地，它们的激活受到上游信号的严格控制）。这一观点受到了最近一项研究的挑战，该研究表明，初始的铁死亡应激激活蛋白激酶Cβ亚型II（PKCβII），然后使ACSL4磷酸化，促进ACSL4介导的PUFA-PL合成和随后的铁死亡。PKCβII–ACSL4信号轴的减弱通过抑制肿瘤铁死亡而降低免疫治疗的效果。这项研究将启发未来的研究，旨在了解涉及铁死亡执行的其他调节机制及其与癌症治疗的相关性。作者预计，未来几年将见证令人振奋的新发现，将把人们对这一有趣的细胞死亡机制的理解转化为有效的癌症治疗方法。

教授介绍

Boyi Gan教授主要研究代谢应激条件下细胞的生存和死亡，旨在将这些基础研究转化为新的有效癌症疗法。Boyi Gan教授之前的研究主要集中在FoxO/TSC/LKB1肿瘤抑制网络上，并描述了控制能量代谢的肿瘤抑制途径与调节干细胞内稳态的肿瘤抑制途径之间的密切联系，并确定了癌细胞如何适应代谢应激或癌症治疗的关键机制。目前的研究主要集中在两个相关的研究课题上：1）铁死亡在细胞代谢、肿瘤抑制和癌症治疗中的作用和机制。最近的发现揭示了铁死亡是一种重要的肿瘤抑制机制，并揭示了铁死亡在放疗诱导的细胞死亡和肿瘤抑制中的关键作用，因此，为进一步认识和靶向治疗癌症中的铁死亡蛋白提供了依据。2）胱氨酸代谢诱导的营养依赖及其在癌症治疗中的意义。最近发现，SLC7A11相关的胱氨酸代谢在葡萄糖限制条件下诱导二硫键应激和快速细胞死亡，并提出了针对这种代谢脆弱性的治疗策略。

参考文献

Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer.Nat Rev Cancer. 2022;10.1038/s41568-022-00459-0. doi:10.1038/s41568-022-00459-0