Trends Cancer | 炎症：肿瘤微环境的孵化器
原创 huacishu 图灵基因 2022-08-09 09:42 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：huacishu
IF=19.161
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亮点：
1、作者讨论了致癌过程中炎症的普遍性，回顾了肿瘤相关炎症的不同形式，并强调了其在TME中的关键过程；
2、作者认为干扰单个细胞因子及其各自的信号通路对于启用和改进当前的癌症治疗具有很大的前景。这需要适当的临床前体内模型和新的体外模型（即3D类器官培养系统）充分概括复杂的TME，以开发新的治疗方法，使其能够快速转化为临床应用。
德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所Florian R. Greten教授课题组在国际知名期刊Trends Cancer在线发表题为“Inflammation: the incubator of the tumor microenvironment”的论文。由潜在的炎症条件所形成的炎症微环境构成了癌症发生的先决条件。肿瘤微环境中不同细胞类型的复杂相互作用决定了患者的预后。除了实际的肿瘤细胞外，局部和募集的非肿瘤细胞以及肠道微生物造成TME中细胞的极化和可塑性，从而增强致瘤和促转移炎症过程。本文作者讨论了致癌过程中炎症的普遍性，回顾了肿瘤相关炎症的不同形式，并强调了其在TME中的关键过程。
炎症导致癌症发展
体内平衡的偏离通过增强免疫激活（通常称为炎症）的过程来解决。细胞的恶性转化表现为这种非生理状态，需要充分的宿主反应。同样，对癌症的复杂免疫反应在很大程度上与感染和伤口愈合相似，而对炎症的研究是基于目前公认的观点，即慢性炎症和致癌密切相关。到目前为止，人们认为许多癌症要么是由慢性炎症引起的，要么是诱导炎症反应（肿瘤引发的炎症），从而使炎症成为癌症特征之一。最近的研究支持这样一种观点，即炎症决定复杂肿瘤微环境（TME）多种成分的细胞命运，通过相互干扰从而有效地形成宿主反应。重要的是，包括化疗和放疗在内的许多标准护理疗法都会引发炎症反应，从而严重影响TME。一旦充分考虑到这些因素，就为新的组合治疗概念创造了新的可能性。作者讨论了炎症在癌症发展和进展中的作用，重点介绍了该领域的最新进展。
炎症刺激癌细胞
慢性炎症作为致癌因素的作用可以通过各种与癌症风险增加相关的炎症条件来证明（图1）。统一机制是通过直接突变或激活细胞因子反应致癌。以往的研究通常集中在炎症过程对恶性细胞的作用，围绕着基因组不稳定性和突变作为癌症形成和发病机制的基本概念的作用。致癌物，如紫外线或烟草烟雾会产生直接的诱变效应，但也会引起局部炎症。免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞释放的炎性细胞因子通过核因子-κB和信号转导和转录激活因子（STAT）刺激恶性细胞的生存和增殖途径。来源于骨髓细胞的活性氧（ROS）会引发致癌和侵袭行为，这说明在没有致癌物的情况下也可以启动肿瘤生长。
近年来，影响肿瘤生长和免疫控制的非突变表观遗传重排的概念也越来越受到重视。值得注意的是，单个炎症事件可以驱动持续的遗传和表观遗传变化，称为上皮记忆，随后引发上皮细胞恶性进展。在这种情况下，癌基因的持续适应性突变被认为是限制炎症组织损伤的生理机制。尽管原发肿瘤已清除，但癌症患者仍可能复发，这是由于远处的细胞处于休眠状态，临床上无法检测到。最近的研究揭示了全身炎症如何“唤醒”这些休眠细胞，从而推动其增殖。例如，由烟草烟雾引起的持续肺部炎症会激活所谓的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），即染色质丝的结构，其表面包裹着组蛋白、蛋白酶以及颗粒和细胞质蛋白质。网络启动蛋白酶介导的细胞外基质（ECM）重塑和整合素激活休眠癌细胞，以支持向侵袭性转移的生长。除了目前已知的致癌物外，炎症也通过医源性手段出现，要么通过化疗，要么在手术中释放系统作用的细胞因子。虽然化疗的具体目的是减轻肿瘤负担，但肿瘤细胞的死亡可能会矛盾地引发具有促瘤作用的肿瘤细胞和巨噬细胞的炎症反应。因此，临床前模型建议在肿瘤手术期间使用非甾体抗炎药（NSAIDs），以减少休眠逃逸和肿瘤复发。非甾体抗炎药也被认为具有肿瘤预防作用。
TME中的炎症和细胞可塑性
炎症性TME使CD8+T细胞功能失调
结直肠癌免疫核心（CRC）根据肿瘤内CD3+和CD8+细胞的密度和位置提供了一个值，该值与患者预后相关。然而，并非所有患者对旨在恢复T细胞衰竭的免疫检查点阻断（ICB）反应相同，从而识别出癌症的两种主要表型。所谓的“热”肿瘤以T细胞浸润和激活为特征，对ICB治疗表现出更好的反应率。相反，免疫上的“冷”或“排除”肿瘤以免疫逃避和缺乏抗肿瘤作用为特征。T细胞对浸润边缘的限制，从而绕过免疫控制，可能是由细胞固有癌基因程序（如CDK4/6）驱动的。值得注意的是，癌症相关成纤维细胞（CAF）也可能通过NOX4介导的ROS产生促进T细胞排斥。ICB的成功还取决于通过树突状细胞（DC）进行充分的抗原呈递，需要白细胞介素IL-12和干扰素IFN-γ信号。然而，在大肠癌中，肠上皮细胞（IECs）上STAT3的炎症激活减少了DC的“交叉修饰”。肿瘤固有炎症和肿瘤促进炎症及其信使的作用对T细胞衰竭也特别重要，因为它以时间和环境特异性的方式促进免疫支持和免疫抑制特性。I型干扰素通过全身和局部炎症释放，最初引发充分的免疫反应，是一把双刃剑，因为它们随后通过程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）轴抑制免疫功能。例如，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的炎症导致肝脏内的IgA+细胞积聚，这些细胞通过PD-L1和IL-10抑制CD8+介导的抗肿瘤免疫。
总的来说，持续感染和肿瘤形成，以慢性抗原刺激和未解决的炎症为特征的过程，导致功能失调的T细胞反应的发展。值得注意的是，即使在没有T细胞受体（TCR）刺激的情况下，仅暴露于慢性炎症也会抑制原始T细胞分化和记忆性T细胞存活。酸性、缺氧和营养缺乏的TME也会导致CD8+和CD4+T细胞衰竭，TME通过肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的不适当代谢重编程诱导线粒体功能障碍。同样，TIL表现出过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子-1α的抑制表达，该受体是线粒体生物发生的主要调节因子。功能紊乱的线粒体的强迫聚集伴随着效应器功能的降低、表观遗传学改变和干细胞相关转录因子TCF1的下调。相反，非甾体抗炎药喂养的小鼠的T细胞表现出TCF1表达增加的发现证明了炎症抑制T细胞干细胞，同时增强细胞毒性CD8+细胞功能，减少转移。
炎症驱动巨噬细胞极化
TME衍生的信号招募和协调外周血单核细胞的功能，这些单核细胞成为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。由于并非所有患者都能从新型免疫检查点治疗中获得实质性益处，TAMs可能是治疗抵抗的一个可能原因。事实上，TAM具有高度的可塑性，导致其传统上分为两个亚组：抗肿瘤M1表型，通常描述典型激活的促炎症亚群，和致瘤M2表型。虽然炎症的初始检测培养了M1样表型，但炎症刺激的持续使分化逐渐向免疫抑制M2样表型倾斜。TAM极化受来自TME中细胞的各种指示信号控制，例如，细胞因子，如转化生长因子-β和IL-6、IL-10或Wnt配体；TME或肿瘤代谢物（如乳酸和琥珀酸）的pH值。M2样TAM在肿瘤进展过程中有助于并协调多种重要功能，例如通过分泌血管内皮生长因子促进肿瘤细胞的新生血管生成和血管内灌注，通过基质金属蛋白酶进行ECM重塑，通过表皮生长因子受体配基进行肿瘤侵袭，或刺激淋巴管生成。巨噬细胞的转录组谱因组织而异，同时也显示出较高的肿瘤间变异性，这表明不同的生态位可以以肿瘤特异性的方式局部指导TAM以满足其要求。其他免疫亚群，如树突状细胞和中性粒细胞，也在TME中发挥着作用。
炎症性CAF
基质成分在肿瘤发病机制和治疗抵抗中起着积极作用。CAF是TME中最重要的细胞之一，最近由于其通过产生细胞因子、调节血管生成和促进治疗抵抗与恶性细胞和免疫细胞相互作用的能力而受到越来越多的重视。最近，大量单细胞RNA测序方法揭示了实体瘤中高度复杂的CAF异质性，可能与它们在TME内的空间分布有关。尽管某些CAF亚群的存在似乎与生存率相关，表明其在治疗反应中起着至关重要的作用，但它们在TME中的个体功能特性和相互作用仍不清楚。除了具有高度收缩表型的CAF（肌成纤维细胞CAF，myCAF）外，最近的研究还揭示了一种具有炎症表型的特定α-平滑肌肌动蛋白（SMA）-低CAF亚群，即所谓的炎性癌相关成纤维细胞（ICAF），这是多个癌症实体共享的一种独特表型。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，与其他人群（即myCAF）相比，ICAF更靠近癌细胞，这表明CAF和癌细胞之间的直接接触不需要极化。通过IL-1极化iCAF触发诱导型一氧化氮合酶和随后的亚硝酸盐产生，导致DNA损伤和CAF在辐射后衰老，从而赋予直肠癌的治疗耐药性。由于这代表了对DNA损伤的一般反应，并且iCAF衰老也可以通过化疗诱导，因此阻断IL-1对于富含成纤维细胞的肿瘤（如PDAC）可能是一个非常有吸引力的概念。
微生物群：数量优势
肿瘤发病率高的器官与微生物群及其产物密切相关。特别是在大肠癌中，由于其在大肠癌患者中的独特组成，该微生物组与肿瘤的发生有关。该微生物组通过多种机制发挥促瘤作用。大肠杆菌表达的基因毒素大肠杆菌素可在体外类器官系统中诱导直接突变，表明其具有直接的非炎症独立作用。细菌代谢产物，如没食子酸，会改变肿瘤抑制活性，使其向更恶性的表型转变。此外，大量证据表明，多种微生物组代谢产物直接与免疫细胞上的代谢特异性受体结合，以促进免疫耐受，同时也促进免疫激活。在肝肿瘤中，革兰氏阳性菌将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸，抑制肝窦细胞释放CXCL16，并随后抑制CXCR6+自然杀伤（NK）T细胞的积聚。肠道微生物组分泌的蛋白质也可能驱动富含细菌的癌症（如大肠癌）中的巨噬细胞极化。局部细菌一旦成为TME的稳定部分，也可能通过不同机制帮助CRC进一步发展。除了目前肠道中微生物组的作用外，其他癌症，如肺癌，似乎至少在一定程度上是由微生物组驱动的。肺也是一种粘膜组织，其中局部微生物群通过引发炎症引发腺癌。总的来说，微生物组对TME的影响是多重的，可能取决于物种，同时也影响对ICB的反应。
引发炎症的条件
“把油泼在火上”：肥胖助长癌症引发的炎症
大量证据表明肥胖与癌症发病率和死亡率之间存在联系。流行病学上，超重对癌症发展的贡献越来越大，只有吸烟和缺乏体力活动才能超过这一贡献，因此是恶性肿瘤最重要的可避免风险因素之一。致癌物的直接致突变性是无可争议的，并与细胞的恶性转化直接相关，而肥胖通过多种相互交织的机制（主要是以全系统的方式）致癌。亚临床、持续的炎症是肥胖和癌症之间的关键联系，由过量摄入西式饮食引起，其特征是循环中的促炎细胞因子持续增加。这些所谓脂肪因子的主要来源是白色脂肪组织（WAT）。长期以来，有关WAT相关细胞因子释放的因果机制一直未被充分了解，但最近的研究表明，WAT代谢在介导促炎症表型中的作用。WAT是促进肿瘤容许微环境的中央调控者（图2）。因此，循环因子、代谢物和WAT相关因子与癌细胞和免疫室相互作用。乳腺组织中的白色脂肪细胞可以直接向邻近的肿瘤细胞提供代谢产物，如肌酸，以促进肿瘤生长。此外，肥胖组织的特征是脂肪细胞死亡增加，导致局部局限性炎症，进而激活脂肪组织巨噬细胞（ATM）。饮食诱导的肥胖也以代谢方式重新编程ATM，例如通过饱和脂肪酸（FFA）。
值得注意的是，FFA直接支持肿瘤细胞增殖。除了脂肪细胞和巨噬细胞衍生的炎症因子外，肥胖个体的全身变化，如高血糖和营养因子水平的增加，在支持癌症进展方面发挥着至关重要的作用。当然，最近的研究集中在了解饮食在影响癌症发病率和抗肿瘤免疫中的调节作用。大型回顾性研究表明，即使是青少年的饮食选择，如饮用含糖饮料，也会增加几十年后早发癌症的风险。富含果糖的饮食会导致肠道屏障破坏，从而导致内毒素血症，从而促进癌症的发生。最近的研究表明，禁食是一种可行的治疗策略，效果显著。总的来说，尽管有令人信服的证据表明营养会影响癌症的发病率和死亡率，但仍然缺乏针对具体饮食干预措施的标准化现实方案。
“炎症”：老年人的亚临床衰老
在过去的一个世纪里，人们的预期寿命大大增加。世界卫生组织预计，到2050年，世界人口的五分之一以上将超过60岁。然而，众所周知，老龄化是癌症发展的主要风险因素。衰老与无菌、亚临床但慢性促炎状态相关，称为“炎症形成”，因为其循环促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8和TNFα）的状态升高。这些炎症相关标记物的作用因其与癌症风险和预后的相关性而被强调。导致全身细胞因子变化，从而导致炎症形成的机制仍然是多因素和复杂的（图3）。基质细胞也越来越多地参与全身炎症过程。组织中的衰老细胞可能通过表达衰老相关分泌表型（SASP）来激活炎症反应，该表型激活免疫细胞，并构成老年人炎性致癌的主要驱动因素。由于衰老的特点是衰老细胞在全身逐渐积累，因此年龄的增加会促进向明显的炎性分泌体的转变。总的来说，炎症反应的特点是低度炎症，而不是急性、明显的炎症状态，这表明主要促进癌症的是慢性炎症，而非炎症程度。在这方面，老龄化和肥胖之间有许多相似之处。
小结
虽然慢性炎症增加了癌症发展的风险，抗炎治疗可被视为预防措施。然而，对于已建立的肿瘤的治疗，炎症反应的调节更为复杂，并且依赖于环境。在某些情况下，需要一种促炎状态来实现T细胞募集和免疫治疗。然而，抗炎方法有助于改变旁观者细胞的极化，最终有助于改善标准细胞毒性治疗的结果。因此，不存在“一刀切”的方法，充分了解TME中各种成分的个体贡献，包括肠道微生物组及其相互作用，尤其是在治疗期间，仍然是未来的挑战之一。
对于即将进行的临床前研究，作者期望在治疗干预后对微生物和真菌群落进行常规分析，以充分解读各种细菌和真菌物种在癌症发生和治疗反应中的确切和多样性贡献。此外，免疫代谢的作用，特别是恢复与年龄相关的线粒体变化，似乎构成了一个有前途的研究领域。此外，作者认为，研究线粒体动力学在T细胞功能中的作用可能被证明是特别有利的。增强线粒体功能对T细胞分化和效应器功能有很大影响。虽然目前的治疗策略不能充分解决这一问题，但这可能对改善ICB以及新型过继性细胞转移策略具有特别重要的意义。干扰单个细胞因子及其各自的信号通路对于启用和改进当前的癌症治疗具有很大的前景。这需要适当的临床前体内模型和新的体外模型（即3D类器官培养系统）充分概括复杂的TME，以开发新的治疗方法，使其能够快速转化为临床应用。
教授介绍
Florian R.Greten教授于1998年在汉堡大学获得医学学位。2001年至2004年，在加州大学圣地亚哥分校Michael Karin教授的实验室担任博士后研究员。自2013年起，Florian Greten博士在德国法兰克福大学担任肿瘤生物学教授，并担任肿瘤生物学和实验治疗研究所主任。
Florian R.Greten教授的主要研究兴趣是肿瘤微环境和控制细胞间通信和极化的信号级联。到目前为止，炎症与癌症之间的联系已被无可争议地接受，并且炎症微环境是基本上所有肿瘤的重要组成部分。肿瘤微环境由肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及固有和适应性免疫系统的细胞组成。这些细胞以自分泌和旁分泌的方式相互通信和作用，从而使细胞因子环境保持良好的平衡。正是各种免疫介质的表达以及肿瘤微环境中某些细胞类型的丰富性决定了肿瘤介导的免疫抑制是否促进肿瘤生长，还是导致肿瘤细胞消除的抗肿瘤免疫占优势。
Florian R.Greten教授的研究旨在剖析支持胃肠道肿瘤生长的肿瘤微环境中的细胞和分子变化。利用条件敲除技术，在功能上研究了各种细胞类型的肿瘤微环境中的关键信号转导途径。使用具有良好特征的原位肿瘤模型来（i）关注分子发病机制；（ii）建立和进一步发展成像模式，以提高诊断能力；（iii）评估使用新化合物以及已临床批准化合物的新组合的临床前治疗研究。最后的目标是与大学医院密切合作，将基础研究转化为临床应用。
参考文献
Dominic Denk, Florian R. Greten. Inflammation: the incubator of the tumor microenvironment. Trends Cancer. 2022,doi:10.1016/j.trecan.2022.07.002