2021-11-27

Can Disc | 模拟禁食提高抗肿瘤免疫力

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一项针对癌症患者的临床试验表明，包括短期、严格热量限制周期的饮食，称为模拟禁食饮食（FMD），是安全、可行的，并且可能会提高标准抗癌疗法的抗肿瘤活性。这项发表在《Cancer Discovery》杂志上的试验发现，在接受标准护理治疗的癌症患者中，周期性禁食导致血糖和生长因子浓度降低，外周血免疫抑制细胞减少，肿瘤内T细胞浸润增强。

“我们的首次人体临床试验结果表明，严格的短期热量限制计划对患者来说是安全且具有生物活性的，其活性可能涉及免疫反应的激活。”国家肿瘤基金会IRCC研究所的医学肿瘤学家和IFOM（FIRC分子肿瘤学研究所）实体肿瘤代谢重编程项目主任Claudio Vernieri医学博士说，“由于热量限制是一种安全、廉价且可能有效的方法，可以轻松与标准抗肿瘤疗法结合使用，我们认为这些发现可能对癌症治疗具有相关意义。”

Vernieri及其同事在一篇题为“Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in cancer patients”的论文中报告了这项研究。他们在论文中总结道：“周期性FMD具有良好的耐受性，在不同肿瘤类型的患者中引起显著的全身代谢变化，并同时接受抗肿瘤治疗……FMD重塑了全身和肿瘤内免疫，最终激活多种抗肿瘤免疫程序。”

该研究的共同通讯作者是第一作者Vernieri，Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori肿瘤学和血液学系主任和米兰大学肿瘤学教授Filippo de Braud医学博士，以及国家肿瘤基金会IRCC研究所人类肿瘤免疫治疗部门负责人Licia Rivoltini医学博士。

作者写道，临床前研究表明，周期性禁食或模拟禁食饮食形式的严格热量限制与标准的基于药物的抗癌治疗相结合，具有有效的抗癌作用。“在荷瘤小鼠中，周期性禁食或热量限制、低碳水化合物、低蛋白饮食（统称为FMD），与细胞毒性化疗（ChT）、免疫治疗或内分泌治疗相结合，已令人信服地证明了协同抗肿瘤活性。”但是，尽管有这些临床前证据，研究人员继续说，到目前为止，癌症患者热量限制的安全性和生物学效应还没有得到很好的研究。

Vernieri及其同事进行了一项首次人体研究，以研究严格限制热量的五天FMD方案对癌症患者的安全性、可行性、代谢和免疫调节作用。该试验招募了101名患有各种类型肿瘤的患者，他们也接受了不同的标准抗癌治疗。

研究参与者接受为期五天的低碳水化合物、低蛋白、植物性饮食，第一天提供高达600大卡的热量，在第二、三、四和第五天提供高达300大卡的热量，五天内总量高达1800大卡。该周期每三或四周重复一次，最多连续八个周期。热量限制之后是16至23天的再喂养期，在此期间患者不受任何特定的饮食限制，但被建议遵守健康饮食和生活方式的国际指南。

研究人员评估了FMD对患者代谢和外周血免疫反应的影响。为了研究FMD饮食对肿瘤内免疫的影响，Vernieri及其同事分别对参加另一项试验（DigesT）的患者进行了中期分析，该试验在早期乳腺癌（BC）和黑色素瘤患者手术前7至10天测试为期5天的FMD周期。具体而言，他们评估了22名乳腺癌患者的肿瘤浸润免疫细胞和转录组免疫特征，在FMD前后收集了足够的肿瘤组织。

作者报告的试验在考虑所有FMD周期时实现了91.8%的总体依从率，并达到了其主要安全终点。严重FMD相关不良事件的发生率为12.9%，其中最常见的是疲劳，而疲劳很少严重。这些结果表明，无论肿瘤类型和接受的抗肿瘤治疗类型如何，短期严格限制热量摄入是安全、可行的，且大多数患者耐受良好。

重要的是，在重新进食期间，大多数患者在严格限制热量摄入的五天内发生的体重减轻是可逆的。在评论FMD相关体重减轻的可逆性时，De Braud说，“这是一个特别重要的发现，因为它排除了患者可能经历渐进性体重减轻和/或营养不良的风险，这与抗癌治疗的疗效降低和生存率降低有关。”

研究人员对99名可评估患者的分析表明，FMD方案使中位血糖浓度降低了18.6%，血清胰岛素降低了50.7%，血清IGF-1降低了30.3%。这些变化在连续八个周期的过程中保持稳定。“值得注意的是，FMD引起的代谢变化与原发性肿瘤的类型（BC、结直肠癌、肺癌等）、联合抗癌治疗（ChT等疗法）和肿瘤分期（有限的、晚期的）无关。”他们写道，“九名健康志愿者在接受相同的五天FMD方案时也发生了类似的代谢改变。”

重要的是，在五天FMD周期结束时对38名患者的分析显示，循环免疫抑制性骨髓亚群显著减少，激活的CD8+ T细胞增加。这两种效应均独立于伴随的抗肿瘤治疗而发生，并且在一小群健康志愿者中也可以观察到。“有趣的是，在接受FMD联合ChT或其他标准抗肿瘤治疗的患者中，观察到的骨髓亚群的改变是相似的。”研究人员进一步评论道。

DigesT试验的中期分析还显示，肿瘤浸润性CD8+ T细胞显着增加，以及其他变化，表明FMD后向抗肿瘤免疫微环境的功能转变。“IHC分析显示，与FMD前的肿瘤活检相比，FMD手术后肿瘤样本中肿瘤浸润性CD8+T细胞在统计学上显著增加。”研究小组评论道。

为了研究FMD诱导的肿瘤浸润性免疫细胞群变化的功能相关性，该团队还使用RNA-seq技术来评估具有预后相关性或与肿瘤浸润性免疫细胞功能状态相关的免疫转录组特征的任何调节。“总的来说，FMD引起了肿瘤内转录程序的深刻变化。”他们写道，“单基因水平分析显示几种免疫相关基因的表达显著增加……值得注意的是，干扰素γ（IFNγ）激活信号（IFNG.GS）在肿瘤浸润性免疫细胞中被选择性激活，并与良好的临床结果相关，在FMD后肿瘤样本中得到了丰富……”

进一步的分析表明，FMD诱导了13个免疫相关基因表达特征（包括IFNG.GS）的富集，这些特征先前与癌症患者（包括BC患者）的良好预后相关。作者指出，实验饮食方案诱导的理想免疫调节作用在全身和肿瘤水平上均被观察到，表明一种源自血液然后传播到肿瘤的连贯免疫反应。

这项研究的主要局限性在于，它不允许研究人员对热量限制的抗肿瘤功效得出结论，因为它纳入了一组具有不同肿瘤类型和不同联合抗癌疗法的异质性患者。这排除了对患者热量限制治疗效果的全面评估。

然而，正如Rivoltini所说，“严重的热量限制产生了代谢性‘休克’，激活了几个免疫细胞群，可以提高标准抗肿瘤治疗的抗肿瘤活性。”作者总结道，“我们已经证明，严格限制热量、低碳水化合物、低蛋白、模拟禁食的五天饮食养生法，每21-28天重复一次并结合标准抗肿瘤治疗，是安全可行的，它重塑了癌症患者的全身代谢和抗肿瘤免疫。”

作者最近启动了新的临床试验，包括BREAKFAST试验，以研究FMD方法对癌症患者的抗肿瘤作用。这些研究将进一步帮助科学家了解限制热量引起的代谢和免疫效应是否具有改善抗肿瘤治疗效果和延长癌症患者预期寿命的临床相关后果。