2022-02-26

Immunity | 微生物代谢物激活肿瘤相关巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫

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多伦多大学（U of T）和多伦多综合医院（UHN）的研究人员展示了肠道中的益生菌乳酸杆菌如何通过影响胰腺肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞的功能来破坏胰腺癌的免疫力并刺激癌症生长。他们认为，研究结果可能指向更个性化的癌症治疗。

最新报道的研究表明，乳酸菌——一种被认为可以促进肠道健康的细菌——通过饮食色氨酸（Trp）的代谢影响巨噬细胞的功能，色氨酸是一种在植物和动物性食物的蛋白质中发现的必需氨基酸。该团队的实验表明，微生物色氨酸代谢产生的代谢物激活了巨噬细胞中的芳香烃受体（AHR），这是一种驻留在组织中的免疫细胞，被认为在肿瘤生长和转移中起着重要作用。他们的结果还表明，AHR水平与胰腺导管腺癌（PDAC）的进展、免疫抑制和患者生存率相关。

“大多数研究都集中在微生物组与癌症结果之间的正相关性上。”多伦多大学Temerty医学院免疫学教授、UHN玛格丽特公主癌症中心高级科学家Tracy McGaha博士说，“这项研究的重点是微生物组与癌症的负相关性，并表明在某些情况下，微生物组的组成部分可能会产生负面影响。”McGaha及其同事在《Immunity》上的一篇题为“Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity”的论文中报告了他们的发现。他们在论文中总结道，“最终，数据表明，膳食色氨酸是PDAC TME中免疫表型的关键驱动因素，通过微生物组代谢作为吲哚的来源……因此，微生物代谢物激活巨噬细胞中的AHR，驱动巨噬细胞极化和PDAC结果。”

作者指出，尽管胰腺癌相对罕见，但它是加拿大第三大致命癌症。在过去的三十年里，患有这种疾病的患者没有看到与其他癌症一样的生存改善。因此，尽管癌症治疗取得了重大进展，但胰腺导管腺癌患者的预后仍然“严峻”，因为这种癌症表现出对包括检查点阻断在内的治疗方法的抵抗力。

研究小组补充说，患者的微生物群似乎会影响PDAC的结果。“在长期PDAC幸存者中，微生物组多样性的增加与TME的存活率和免疫学特征相关。”已报道的小鼠模型粪便移植研究也表明，微生物群可以促进或抑制肿瘤进展，并影响TME细胞组成。

吲哚是微生物色氨酸代谢产生的一类代谢物，可激活AHR，这是一种调节基因表达的蛋白质，可在身体其他部位实现有益的炎症和免疫抑制。“AHR是色氨酸代谢产物的传感器和有效的免疫调节剂。”研究人员指出。

他们最新报道的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中AHR的缺失或抑制会导致胰腺癌的生长减少，对治疗的敏感性提高，以及炎性T细胞的数量增加。“我们删除了PDAC TAM中的AHR，或从药理学上抑制了AHR活性。”他们写道，“AHR功能的丧失导致肿瘤大小减小，AHR缺陷的TAM获得了促炎症表型，肿瘤内IFNγ+CD8+T细胞增加。”相反，AHR的激活阻碍了这些有益的效果。

有趣的是，微生物产生的吲哚化合物被发现是AHR活性的关键驱动因素。McGaha说，他很惊讶这种微生物对AHR和免疫功能有如此强烈的影响。“我们一开始并没有考虑微生物组，我们只是对AHR作为肿瘤微环境中的一个因素感兴趣。”McGaha说，“但是，当我们阻断了可以激活AHR的哺乳动物基因时，它就没有效果了。”

随后，研究人员被要求研究乳酸杆菌，部分原因是之前的研究表明，这种细菌与AHR活性和减少炎症相关，这两者都能促进癌症的生长。在他们最新报告的工作中，该团队与同样是免疫学教授的Dana Philpott博士合作，在胰腺癌手术模型小鼠中测试了这种细菌的作用。

他们还利用单细胞分析技术（一种提供单个细胞的基因组规模数据的技术）推进了该项目。“对于我们来说，看到巨噬细胞和其他免疫细胞的基因表达模式中的群体反应，以及它们周围发生的事情，是非常宝贵的。”McGaha补充道。

此外，研究人员还对人体组织样本进行了测试，并分析了人体试验的数据。他们的研究结果表明，AHR的高表达与疾病进展、免疫抑制和患者生存率相关。“在人类PDAC样本中，AHR的表达与疾病的快速进展和死亡率以及免疫抑制性TAM表型有关。”该团队指出，“泛癌分析显示，与大多数其他癌症类型相比，PDAC表现出更高的AHR……在PDAC患者中，与高于中值的患者相比，低于中值的AHR表达与总生存率（OS）的改善有关。”

为了帮助解决对更有效治疗的迫切需求，McGaha正在与UHN的临床医学科学家们合作开展一项名为PASS-01的临床试验。这项研究是与加拿大和美国其他癌症中心的合作，旨在发现患者对化疗反应的个性化预测因素。该团队将在化疗前后收集粪便样本，以寻找乳酸杆菌的富集情况，以及该细菌是否与治疗反应、患者存活率以及他们对其在肿瘤环境中的作用的观察相关。“作为一名基础科学家，参与转化研究是令人兴奋的，很高兴看到医学科学家们对这项工作感兴趣。”McGaha说。

正如作者进一步指出的，“……针对AHR的首次人体临床试验已经在晚期实体肺、结直肠和尿路上皮肿瘤患者中启动（clinicalTrials.gov标识符：NTC04069026），表明AHR抑制在多种癌症类型中的潜在适用性。最终，这些试验将为AHR是否是癌症治疗的合法靶点提供一个明确的测试。”

从长远来看，McGaha实验室将寻求更深入地了解免疫细胞如何与微生物组相互作用。“我们发现的AHR、免疫功能、吲哚和微生物组分之间的联系可能为预测患者预后提供有用的预测。”他们进一步指出，“我们的研究结果表明，针对微生物组的免疫反应可能对治疗产生有意义的影响，增强微生物组操纵方法，或通过精确抑制对微生物代谢物的反应，来绕过操纵微生物组的需要。”

研究人员想要改进有希望的治疗方法，例如粪便微生物群移植——这些疗法一直受到肠道细菌的复杂性和多样性的阻碍——或者尝试一种新的方法。“通过精确定位对微生物代谢物的免疫反应，有可能绕过操纵微生物组的需要。”McGaha说，“这是我们想要探索的一个很酷的新方向。”