2022-05-13

Nat Gen | H3K27me3或为三阴性乳腺癌化疗耐受关键之“锁”

图灵基因 图灵基因 2022-05-13 07:03

收录于合集#前沿分子生物学机制

抵抗化疗并成为“顽固分子”的癌细胞仍然是一项艰巨的临床挑战。它们似乎主要通过非遗传机制获得并保持其持久力，但这些机制仍然不明确。为了更好地理解这些机制，巴黎居里研究所的科学家们研究了复发风险最高的三阴性乳腺癌类型中的癌细胞。具体来说，科学家们以单细胞分辨率监测表观基因组、转录组和谱系。

这项工作使科学家们能够证明抑制性组蛋白标记H3K27me3（组蛋白的三甲基化H3在赖氨酸27）在化疗开始时调节细胞命运。从本质上讲，科学家表明，表观遗传景观在塑造癌细胞对初始治疗作出反应的潜力方面起着至关重要的作用。

详细的研究结果发表在《Nature Genetics》上的一篇题为“H3K27me3 conditions chemotolerance in triple-negative breast cancer”的文章中。

“我们报告说，在未受攻击的细胞中，H3K4me3（组蛋白 H3在赖氨酸 4处的三甲基化）和H3K27me3引发了持久表达程序，H3K27me3是其转录激活的锁。”该文章的作者写道，“我们进一步证明，消耗H3K27me3可以增强癌细胞耐受化疗的潜力。”

由Leïla Perié博士和Céline Vallot博士领导的科学家们谨慎地使用了“锁”这个词。他们发现，在没有治疗的情况下，表观基因组标记“锁定”基因，阻止它们被表达。然而，在某些细胞中，治疗开始后，锁会“跳动”，细胞变得对治疗不敏感。如果可以防止锁跳动，所有癌细胞都会对治疗保持敏感。

在他们的文章中，科学家们提出了这种现象的证据。“在化疗期间防止H3K27me3去甲基化。”他们报告说，“抑制向药物耐受状态的转变，并延缓体内肿瘤复发。”

这一发现可以为表观遗传药物（epi-drugs）的开发提供信息。在动物模型中，表观药物已被证明可以抑制表观遗传标记的去除。在动物模型中显示出前景的表观药物仍然需要适应人类使用。

表观遗传标记是DNA或相关蛋白质的化学修饰，它们决定基因的表达，从而决定细胞的身份。从胚胎发育开始，这一信息就处于核心地位，它在不影响基因序列的情况下改变了基因的表达方式。通过改变表观基因组，细胞可以快速适应环境。

参与当前研究的科学家们已经清楚地证明了表观基因组参与癌症治疗的耐药性。他们现在正在积极寻求如何将他们的表观基因组研究结果应用于新表观药物的开发。如果未来的临床试验令人信服，科学家们认为这些表观药物可以与化学疗法结合使用，以延长其对患者的疗效。