2021-09-28

Science | 细胞对炎症的记忆可以减少组织损伤，但会诱发癌症

原创 图灵基因 图灵基因 今天

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胰腺癌与炎症之间的关系早已得到公认。已经进行了许多研究，以揭示炎症诱导肿瘤发生的潜在机制，但这种联系背后的原因尚不清楚。现在，德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员对小鼠进行了一项新的研究，揭示了这种长期存在的联系。

这项新的发现发表在《Science》杂志上的一篇题为“Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis”的论文中。

研究人员发现，胰腺细胞对反复的炎症发作表现出适应性反应，这种反应最初可以防止组织损伤，但在存在突变KRAS的情况下可以促进肿瘤的形成。大约25%的肿瘤中存在KRAS突变，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。

研究人员写道：“肿瘤和炎症之间的联系是一个长期存在的临床观察结果。尽管许多研究表明炎症微环境可以通过激活癌细胞的存活和增殖程序来促进肿瘤生长，但炎症是一种进化上保守的损伤反应，旨在损伤后重建组织完整性，可能是肿瘤发生的未知原因中不可或缺的一部分。

研究人员试图在不同的小鼠模型中确定炎症对正常胰腺上皮细胞的影响。

通讯作者、基因组医学助理教授Andrea Viale医学博士说：“我们发现，一次短暂的炎症事件可诱导上皮细胞的长期转录组和表观遗传重编程，这些细胞与致癌KRAS协同作用，在炎症消除后很长时间内促进胰腺肿瘤的发生。在反复胰腺炎的情况下，可以在早期获得KRAS突变以限制组织损伤，这表明存在选择突变细胞的强大进化压力，并为胰腺癌中几乎普遍存在的突变KRAS提供了可能的解释。”

对单一炎症事件后的上皮细胞进行的深层分子分析表明，基因表达和表观遗传调控的实质性重新编程在组织损伤恢复后很长时间内持续存在，这一过程被研究人员称为“上皮记忆”。这种细胞重编程激活了与细胞存活、增殖和胚胎发育相关的途径，类似于癌症发展过程中的激活途径。

“我们正在努力更好的了解细胞如何维持我们观察到的上皮细胞的记忆，但我们的数据表明，KRAS最初在胰腺炎中具有有益的作用，在其他具有普遍驱动基因突变的癌症中也可能存在类似的现象，在这种情况下，基于与癌症发展无关的某些目的选择这些突变的压力很大。”德克萨斯大学MD Anderson癌症中心博士生I-Lin Ho说。

研究人员总结道：“我们发现了体细胞突变在反复损伤期间保持组织内稳态的新生理作用。我们认为KRAS突变独立于最终对肿瘤发生的贡献，在复发性胰腺炎的情况下可能是有益的，并且在强阳性选择下，可能代表了胰腺癌发展中的一个几乎普遍的事件。”