2022-03-21

Nat Comm | 寻找可靶向激酶：T细胞急性淋巴细胞白血病的磷酸蛋白组学分析

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收录于话题#前沿分子生物学机制

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性白血病，在骨髓和血液中发现了过多的T细胞淋巴母细胞。尽管在儿科环境中总生存率为80%，但20%的T-ALL患者最终死于复发或难治性疾病。因此，迫切需要新的方法来应对这种疾病。现在，来自荷兰乌特勒克Máxima公主儿科肿瘤中心的研究人员与阿姆斯特丹UMC合作，在小鼠身上证明，阻断蛋白质链反应会使儿童白血病细胞对现有的靶向治疗更加敏感。

他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上的一篇题为“Phosphoproteomic profiling of T-cell acute lymphoblastic leukemia reveals targetable kinases and combination treatment strategies”的论文中。

“蛋白激酶抑制剂是最成功的癌症治疗方法之一，但由基因组异常激活的可靶向激酶在T 细胞急性淋巴细胞白血病中很少见。”研究人员写道，“然而，激酶可以在没有遗传缺陷的情况下被激活。因此，磷酸蛋白质组学可以提供有关通路激活和信号网络的信息，从而为靶向治疗提供机会。在这里，我们描述了一个基于质谱的11种 T细胞急性淋巴细胞白血病细胞系的全面磷酸蛋白质组学分析，以识别可靶向的激酶。”

“我们已经证明，通过观察蛋白质活性，可以更全面地了解白血病的弱点。未来，我们的研究可能有助于为那些对标准治疗无反应的儿童发现新的治疗策略。”Máxima公主中心Meijerink小组的博士生Valentina Cordo解释道。

“通常，科学家通过观察DNA中的缺陷来区分癌细胞和健康细胞。在我们的新研究中，我们转而研究蛋白质。我们寻找具有异常高活性的蛋白质，这些蛋白质可能指向癌细胞逃避治疗的途径。这些可能是治疗的潜在靶点。”

通过分析11种不同类型的T-ALL细胞中的所有蛋白质开关，该团队发现了许多已知与该疾病有关的蛋白质，其中包括LCK和SRC两种蛋白质。他们还发现了一种称为INSR/IGF-1R的蛋白质过度活跃的连锁反应。“令人兴奋的是，我们发现在INSR/IGF-1R的同时阻断LCK或SRC也能非常有效地杀死癌细胞。即使在我们使用的药物浓度较低的情况下，联合用药也比单独使用任何一种治疗都更有效。”Cordo指出。

为了进一步研究这种药物组合，研究人员观察了在小鼠体内培养的T-ALL对儿童白血病细胞的影响。在那些对SRC蛋白和INSR/IGR-1R链式反应都具有高活性的细胞中，药物组合再次非常有效。Cordo补充道：“编码这些蛋白质的基因没有缺陷，这向我们表明，蛋白质活性是寻找ALL药物靶点的一条有价值的线索。”

在开始临床试验之前，还需要在实验室和动物研究中进行进一步的研究，但这些发现为改进标准治疗无效的ALL儿童的治疗策略铺平了道路。