Nat Med：全转录组+蛋白质组联合揭示痴呆症病因

生命发展机理包含了多层次、多水平和多功能的复杂结构体系，单一组学研究已无法解释复杂的生物学动态过程，借助高通量技术发展积累的大量组学信息和数据，整合多组学数据可以对生物系统进行更全面的了解。

如何利用多组学联合进行实验设计呢？下面请跟随小编的脚步，一起看看生物学大神们通过多组学联合分析能够得到什么有意思的发现呢？

研究背景

额颞叶痴呆(FTD)是一种高度遗传且常见的老年性痴呆病，病因可能为神经元胞体特发性退行性变或轴索损伤继发胞体变化。

Wilhelmsen（1994）等在一个额颞叶痴呆伴锥体外系症状的大家族中，将本病基因定位于17号染色体上，并证实与Tau蛋白基因突变有关，目前已发现约20%的额颞叶痴呆病人存在该基因突变。

Tau病理也是其他神经退行性综合征的核心特征，包括阿尔茨海默病 (AD) 和进行性核上性麻痹 (PSP)，并且与 AD 中认知能力下降的模式有关。因此，确定 tau 突变导致神经退行性病变的机制对于开发痴呆症的新疗法至关重要。

Identification of evolutionarily conserved gene networks mediating neurodegenerative dementia鉴定介导神经退行性疾病保守的基因网络

主要结果

1.实验设计与表型观察

为尽量减少研究结果依赖于单一的遗传背景，作者将携带人源tau蛋白突变的转基因TPR50小鼠与三个不同背景的小鼠进行杂交。F1 杂交鼠都有FTD的关键特征，包括存活率和体重下降、皮层和海马体中过度磷酸化 tau 的逐渐积累、以及显著的星形胶质细胞增生症和小胶质细胞增生症。

2.识别与额颞叶痴呆疾病相关的mRNA共表达模块

随后作者研究了是否可以通过对疾病易感性不同的大脑区域进行采样来确定一个强大的、疾病特异性的转录特征，推断与疾病相关的关键基因表达模式，通过基因网络分析，确定了两个与疾病相关的共表达模块，将其命名为NAS和NAI。同时对NAS和NAI模块进行保守性评估，结果表明 NAS 和 NAI 共表达模块在多个模型系统中是保守的。

3.蛋白质组和转录组学数据共同确定与疾病相关的保守基因网络

为了将该研究结果从小鼠推广到人类中，作者对人类疾病模型进行了转录组学研究，发现患者的NAS和 NAI 共表达模块表达模式与先前的多种小鼠模型一致。同时在蛋白质水平上发现了相似的NAI和NAS的表达模式。该研究结果弥合了物种之间的鸿沟，确定了进化上保守的、与疾病相关的基因网络。

4.神经退行性病变调节剂--miR-203

基于在NAS和 NAI 模块中观察到的共表达关系，作者假设 miRNA 的潜在共调控，通过miRNA-seq鉴定出了两个与疾病相关的miRNA模块，miM12和miM16，且miR-203（miM16网络核心因子）靶标在 NAS 模块中高度富集。与其潜在的调节作用一致，miR-203 在转基因小鼠中也表达上调。这些横跨小鼠和人类的数据表明，miR-203可能是NAS神经退行性变相关转录程序的驱动因素。

5.识别抑制miR-203诱导细胞死亡的小分子

作者推断，如果与小鼠和人类疾病状态密切相关的基因表达模式代表了因果现象，那么它们的逆转应该会改善miR-203介导的细胞死亡表型。为了测试这一点，作者筛选了CMAP数据库，以识别可逆转病理条件下观察到的 NAS 或 NAI 模块变化的小分子。正如预测的那样，向 miR-203 过表达神经元添加 scriptaid 和SAHA可将 miR-203 过表达引起的神经元死亡降低至与对照相当的水平。因此，得出结论，miR-203 直接调节许多 NAS 模块中枢基因，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 scriptaid 和 SAHA 通过靶向 NAS 和 NAI 模块基因并使它们的表达正常化，可以改善 miR-203 诱导的神经元退行性变化。

结论

应用多阶段的系统生物学方法来阐明额颞叶痴呆的疾病机制，确定了与疾病相关的两个基因共表达模块，且这些基因同时存在于MAPT、GRN 和其他不同遗传背景下的痴呆症突变的小鼠中。

通过整合来自人类大脑的蛋白质组学和转录组学数据来弥合物种鸿沟，以确定进化上保守的、与疾病相关的基因网络。

发现miR-203的过表达重现了与疾病状态相关的 mRNA 共表达模式并诱导神经元细胞死亡，因此将miR-203确立为神经退行性病变的调节剂。

使用药物介导的基因表达变化的数据库，确定了可以使疾病相关模块基因表达正常化的小分子，并通过实验验证这一点。