文献精读01：TGF-β 通过重塑微环境限制T细胞运动减弱肿瘤对PDL1阻断剂的反应|42.7分

题目：TGF-β attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells

一、研究背景

免疫治疗已成为黑色素瘤、肺癌等中晚期的病人的有效方法。PDL1/PD1抑制剂能够对包括转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial cancer, mUC)等多种肿瘤发挥作用，但却只有一部分病人有反应。为什么会有response和resistance两种结局呢？如果能够阐明其中的具体机制，对于提高病人治疗结局，发展新的治疗方法有很大的帮助。本研究探讨IMvigor210队列(anti-PDL1:atezolizumab)治疗反应差异的主要决定因素。

二、结果分析

1.免疫反应和CD8+T-effetor细胞,TGF-β ,TMB,免疫新抗原，TFN-γ密切相关

研究发现免疫细胞(immune cells, IC)表面PDL1表达与免疫反应呈正相关，但肿瘤细胞(tumor cells, TC)表面PDL1表达与免疫反应无关(Fig.1a&S1b)。随后对298份样本转录组测序，并评估与IC表面PDL1和免疫反应相关的基因。结果表明，CD8+T-effector细胞与IC高度相关(Fig.S1c.d)。且CD8+T-effector, TMB neoantigens, DDR , TGF-β通路显著相关。(APOBEC3A, APOBEC3B和TMB也密切相关)

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进一步探讨CD8+T细胞和TMB与反应相关的原因。GSEA富集分析结果显示，免疫无应答与cytokine-cytokine receptor基因密切相关(Fig.S2a).其中最显著相关的基因是IFNGR1, TGFB1、ACVR1和TGFBR2。而TFN-γ 是著名的肿瘤免疫通路。我们也注意到，在non-responders中IFNGR1高表达(Fig.S2b&2c)。而TGF-β 与多种肿瘤的不良预后密切相关。在本研究中，TGFB1和TGFBR2分别代表TGF-β ligand和receptor。二者在non-responders中表达增加，且和预后密切相(Fig.S2d&e)。

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2.TGF-β 通路是免疫逃逸发生的主要因素

实体肿瘤通常可分为3种表型：免疫炎症(T细胞浸润)，免疫排斥(T细胞限于肿瘤周围的基质细胞)和免疫沙漠（肿瘤中心和肿瘤机制中均未发现T细胞)。

本研究中三种类型分别占26%，27%和47%。虽然TMB在免疫炎症和免疫排斥肿瘤中斗鱼抗PDL1相关，但CD8+Teff只在免疫炎症炎症中与免疫响应程度相关，因为在免疫耙齿类型中几乎没有CD8+T细胞。此外，从免疫排斥肿瘤和成纤维细胞近端基质中分离T细胞，发现成纤维细胞周围的TGF-β表达与免疫排斥类型的non-response有关(Fig.2)。

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3. 三种关键通路存在交互作用

Lund对TCGA数据按照基因组不稳定性(genomically unstable,GU)进行分类, 结果表明GU亚型对免疫反应有非常大的贡献(Fig.3)。

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4.TGF-β 通过限制T细胞在TME内的运动，干扰PDL1阻断剂的抗肿瘤效果。

在小鼠EMT6乳腺癌和MC38结肠癌模型中，单独阻断PDL1或TGF-β 几乎没有效果，但联合应用时导致TMB显著减低，且效果是CD8+T依赖的。即**联合治疗减少****TGF-β 传导(****特别是在非免疫细胞), 增加肿瘤内T****细胞浸润(T****细胞从基质靠近中心)。

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三、小结

TGF-β阻断剂联合PDL1阻断剂能够降低基质细胞的TGF-β通路，从而利于T细胞进入肿瘤内部，激发抗肿瘤免疫作用，并引起肿瘤消退。综合分析TMB，TNF-β 和TGF-β 能够帮助我们更好的理解肿瘤治疗的结局，同时提示我们TGFβ 能够重塑肿瘤微环境并限制T细胞运动，从而起到抗肿瘤免疫的作用。