什么是全脑建模？
全脑建模(WBM)是计算神经科学的子领域，涉及近似全脑神经活动的计算和理论模型。该方法的目标是研究神经活动的宏观时空模式如何由解剖连接结构、内在神经动力学和外部扰动(感觉、认知、药理、电磁等)的相互作用产生。这种宏观现象及其模型具有特殊的科学意义，因为(a)它们代表了处于整体和相对完整状态的神经系统，并且(b)它们是最容易从健康人脑中通过非侵入性神经影像学和相关方法获得的一种测量类型。因此，模拟健康和疾病中的人脑活动是当前WBM研究的重点。
WBM中所使用的主要研究范式大致是在本世纪末出现的。图1给出了该方法的简要示意图。其基本思想是在宏观尺度上将大脑建模为一个相互连接的区域网络，其中代表这些区域的网络节点由(主要)由基于神经成像的大脑分区定义，而连接节点的网络边缘的存在和权重来自基于神经成像或化学示踪的解剖连接测量。我们将这种全脑解剖连接网络和矩阵称为“宏连接组”，或简称为“连接组”。最常见的是，通过对群体水平神经活动(神经元群、平均场、神经场)的数值模拟来研究该网络中的活动，旨在跨多种测量模态重现广泛的经验数据特征。这些特征包括：局部场电位(LFP)和颅外电磁(MEG、EEG)信号的快速振荡；血流动力学(BOLD fMRI，fNIRS)信号的波动；快速、慢速活动模式中的区域间同步/协方差(功能连接)和因果相互作用(有效连接)；感觉或电磁刺激诱发的反应波形；大规模网络活动中的图论属性；等等。
WBM的过去
图2所示的时间轴概述了从1940年代至2021年期间WBM的关键科学进展。对于整个时间轴的详细分解超出了本文的范围，因此建议读者根据自己的兴趣，查阅原始资料和相关综述文献以获取更多信息。然而，在这个时间轴中有三个主要的进程值得特别关注，本文将在接下来的三个部分进行详细阐述。首先，本文探讨了神经元群模型的出现和演化，以及基于统计力学的方法来描述和模拟神经活动。其次，本文研究了宏观神经场模型，这不仅是全脑神经活动的第一个数学模型，也是(从某种意义上说)首个宏观连接组。最后，本文讨论了神经影像学和计算神经科学中宏观连接组学的出现，以及它如何直接和近端地促成了WBM的过去并过渡到现在的。
神经元群模型的起源
如前所述，WBM中使用的主要方法是基于连接组的神经元群建模，即使用耦合神经元群的全脑网络进行数值模拟。这些模拟的基本单元是神经元群模型——神经元群中集体活动的数学表征。神经元群模型是介观的，也就是说，它们描述了神经系统组织在毫米到厘米空间尺度上的一些特征。采用这种方法的主要原因是，许多(实际上是大多数)神经记录类型(特别是LFPs、ECoG、M/EEG、fMRI)本质上是针对神经元群的测量。也就是说，它们基于信号的总量进行测量，只有当至少有一定数量(数万个)的神经元同时活跃时，才能达到可检测的水平。因此，试图在单个神经元的微观空间尺度上对此类数据进行建模既不必要又低效，因为我们无法在介观或宏观测量中看到这种细节水平，在全脑尺度上更是如此。因此，最好是直接在介观或神经元群水平的空间尺度上制定模型。这里常用的类比是统计物理学中气体的性质：就像在热力学中一样，人们通常不会模拟气体中每个单个粒子的活动来跟踪其温度，因此在神经科学中，当我们主要关注的是神经元群水平的动态时，我们不应该模拟组织中所有单个神经元的活动。当然，这种推断取决于神经元群水平模型的可用性，即这些模型能够准确地总结感兴趣的神经元群活动的特定方面。用于表示神经元群活动的数学形式有很多种。最早的神经元群模型公式采用了大量物理驱动和自下而上的方法来推导神经集群活动的方程。然而有趣的是，这些模型并没有借鉴当今被认为是单细胞神经活动的经典数学模型——霍奇金-赫胥黎方程(Hodgkin-Huxley)。相反，他们以McCulloch和Pitts(1943)的开创性工作为起点，证明了二进阈值元素网络可以执行计算，从而作为认知的基础。这个观点为现代系统神经科学、认知科学和人工智能奠定了基础，特别是机器学习中的神经网络。然而，尽管神经元群模型与机器学习中的人工神经网络具有共同的起源，但迄今为止，神经元群模型的发展在很大程度上独立于机器学习中的人工神经网络。在二十世纪中叶，像Shimbel和Rapoport(在40年代)、Uttley和Beurle(在50年代)、Griffith(在60年代)等理论家在类似McCulloch-Pitts的“神经网络”中开发了集群活动的统计力学。这些早期思想家开发的神经元群活动方程有三个基本要素：(1)连续的时间依赖性活动变量，(2)对这些活动变量的输入进行线性加权和，以及(3)连接输入和输出的非线性激活函数。
1970年代中期的另外两个神经元群模型对后来的WBM工作产生了很大的影响，它们是Nunez(1974)、Lopes Da Silva和Zetterberg[Lopes Da Silva(1974，1976)和Zetterberg (1978)]的模型，这两个模型都旨在解释在人类脑电图记录中观察到的8-12Hz“alpha节律”，尽管假设机制非常不同。Lopes Da Silva等人借鉴了Wilson、Cowan和Freeman的方法，提出了一种基于膜电压的神经元群模型，该模型具有膜电位状态变量以及兴奋性和抑制性细胞类型。他们对神经功率谱进行了数值模拟和相应的稳态线性系统分析，再现了静息态EEG数据中观察到的α频谱峰值和1/f缩放(图3)。该模型后来被Jansen等人(1993)以及Jansen和Rit(1995)进行了改进和扩展，以使用该模型来重现稳态脑电节律和时间锁定的脑电感觉诱发反应。所谓的Jansen-Rit模型由三个相互连接的神经亚群(锥体投射神经元、兴奋性中间神经元和形成反馈回路的抑制性中间神经元)组成，是目前研究最广泛和最常用的神经元群模型之一。该模型后来被David和Friston(2003)、David等人(2006a)和David等人(2006b)作为动态因果模型(DCM)的第一个EEG/MEG变体的选择模型，也是其受欢迎的重要原因之一。
DCM是一个数学框架，用于将神经模型拟合到神经成像和神经生理学数据上，并测试与这些模型相关的科学假设。基于DCM框架下的模型变体、技术创新和研究问题非常多，甚至超出了本文的范围，因而无法进行简要总结(有关一些电生理DCM变体的有用总结，请参阅Moran等人(2013))。因此，本文精选了一些重要的观察结果。一般的DCM方法最初是在任务态fMRI数据分析背景下开发的。在最初的fMRI DCM模型中，利用复杂的变分贝叶斯模型反演方案，从时间序列数据中估计脑区(＜10)之间的有效连接强度(或“增益”)，以及它们的任务或条件依赖调制。该fMRI DCM模型中神经动力学的生成模型由简单、缓慢(即具有以秒为量级的特征时间尺度)的一阶线性动力系统来描述。然后，通过一个相当复杂的非线性血流动力学正向模型，将模型生成的神经活动时间序列转换为预测的BOLD fMRI活动，以便与经验测量进行比较。在M/EEG中，使用的生成模型不是缓慢的一阶线性动力系统，而是一组改进的Jansen-Rit方程，通常在突触(输入)和轴突丘(输出)上进行脉冲到波和波到脉冲操作。先前的研究已证实了将基于电压的神经元群模型的活动拟合到脑电时间序列和频谱的方法。David和Friston(遵循fMRI DCMs模型)将这种方法扩展到耦合神经元群的小型分布式网络中。与此相关的是，根据Felleman和Van Essen(1991)的观察，他们还在神经元群之间的后向和横向连接周围添加了结构约束。
宏观神经场模型
神经场模型是在某个连续的空间域中定义的神经元群模型，例如一片皮层组织、整个大脑半球，甚至是抽象的认知空间。这与神经质量模型和平均场模型不同，神经质量模型和平均场模型将局部神经元群动态建模为点过程，即没有明确的空间表征。神经场模型中涉及到对空间域的连接结构进行描述的空间，这反过来又决定了活动如何在场的不同位置之间传播。因此，从某种意义上说，神经场是一种特殊的神经元群网络模型(即耦合的神经质量网络)，其中，网络的离散拓扑和连接性被场的连续拓扑和连接性所取代。相反，神经质量网络在某些情况下可以被视为具有等效连接结构的离散化神经场。这种基于网络和基于场的大脑皮层组织表征之间的对应关系是WBM最早期的特征。从广义上讲，神经科学理论文献对两种神经场模型进行了深入的研究：(a)介观模型和(b)宏观模型。这两者之间的区别在于场的物理大小，以及它所表征的内容。介观神经场模型通常描述的是一个二维平面的皮层区域，半径在几十毫米到几厘米之间。相比之下，宏观神经场模型通常用球体、环状或矩形区域来描述每个大脑半球，两极之间(即从后到前)的长度为10-20厘米。为了进一步简化，两个大脑半球通常被合并成一个代表整个大脑皮层的场。关于神经场模型的大多数工作——从Beurle(1956)和Griffith(1963a，1963b)的早期研究，到Wilson-Cowan模型的连续版本和具有中心环绕抑制(Mexican Hat)连接的Amari(1977)模型，以及此后的大部分研究——都属于介观类型。然而，就WBM研究思想的发展历史而言，宏观尺度的神经场模型尤为重要。一个有趣但也许被低估的观点是，早期的宏观神经场模型可以合理地被认为是第一个原始的宏观连接组，因为它们具有(假定的)连接结构。在二十世纪中叶，当神经场和神经元群的概念首次被提出时，关于宏观解剖连接的详细信息并不容易获取，因此有必要使用启发式方法。一个典型的例子是Uttley(1955)的研究，他利用有限的解剖数据，结合合理的几何和统计假设，推导出关于轴突投射和轴-树突连接的空间结构的数学公式。Uttley的计算大多基于其同事Sholl(1953，1956)对猫皮层纹状区和运动区中星状和锥体神经元的树突系统的解剖研究。这些测量的一个关键特征是连接概率随距离呈指数函数衰减。基于这种关系，并采用Freeman的神经质量概念，Nunez(1974)提出了第一个旨在描述整个大脑皮层尺度上神经动力学的宏观神经场模型。该模型被巧妙地命名为“脑波方程”(因为它是描述脑波的波动方程)，通过神经场的各向同性、平移不变性和指数衰减的连接核隐含地描述了全脑连接。除了制定该模型外，Nunez还强调，对模型参数合理取值的近似解析解表明，在脑电alpha节律的频率范围内存在振荡解。这个观点后来得到了详细发展，并获得了一些实证支持，即由于大脑皮层的近似球形几何和拓扑边界条件的干扰，波与波之间的干涉导致了具有与脑电图alpha活动相当的空间和时间特征的驻波(也称为谐波)。
后来，Jirsa和Haken(1996a，b)推导出了一个新的通用神经场方程，该方程可以推导出Nunez(1974)和Wilson和Cowan(1973)的系统。在此基础上，Jirsa(2002)率先将宏观神经场模型与结构神经成像数据相结合。具体来说，Jirsa等人使用新的(现已成为标准)基于表面的MRI配准工具Freesurfer，能够将通过球形神经场建模的动力学投影和可视化到折叠的皮层表面。此后，有研究者开发了使用球形或球状神经场作为全局皮层几何的一阶近似，同时以各种方式(基于MRI的测地线网格表示)来模拟更真实的非均匀皮层表面特征(图4)。
宏观连接组学和WBM范式的出现
到2000年代中期，现代WBM方法的许多关键要素已经初步形成。如今在计算神经科学领域中，大多数用于描述神经元和神经元群活动的数学形式都可以很好地理解。使用生理学模型来描述出现的大规模活动动力学(如脑电图节律和诱发电位)的概念已经确立。耦合神经元群模型网络已经被用于模拟界定的小规模系统活动，但是全脑连接和全脑活动动力学模型当时只有通过宏观神经场的某种精细化视角才能真正概念化和解决。有关全脑结构和功能组织的问题引起了已建立并迅速发展的人类神经影像学领域的兴趣——主要研究临床和认知神经科学方面的问题，但也越来越多地借鉴和整合系统和计算神经科学。“大规模单变量”方法自20世纪90年代初以来，一直占据着fMRI研究的主导地位，该方法为任务诱发的全脑活动模式提供了一个特殊的视角，通过将所有脑区(所有体素时间序列)的活动视为相互独立的因变量来实现。结合Donders认知减法学说，这种基于单变量、一般线性模型的神经成像实验设计和分析范式非常适合在各种认知任务上识别差异性“激活”的区域。然而，这些基于连接的研究在很大程度上不是全脑的，而是聚焦于小集合脑区之间的成对或全局协方差模式。直到网络科学和(不久之后)连接组学的出现。网络科学是一门研究网络现象的学科，无论是从最基本的原理还是从自然界和人类活动中发生的现象出发，都涵盖了极其广泛的实证领域。它的两个主要工具是代数图论和动力系统。在网络科学早期，Watts和Strogatz(1998)提出了“小世界网络”这个非常有影响力的概念，并展示了具有少量随机引入的长程边的图形计算和动态特性。网络科学研究的重点是大型网络的拓扑特征，比如小世界性、社区结构、模块化、通信和连接性。这些网络特征的研究方法通常是高度“统计”的，涉及节点度的计数和分布、连接权重和路径长度等内容。这与神经科学中的典型方法有所不同，后者更关注定义明确且具有功能特征的大脑系统和解剖路径，而不是整个网络的空间非特异性拓扑属性。然而，在20世纪90年代和21世纪初，图论研究在神经科学领域确实获得了一些关注，尤其是Olaf Sporns与早期合作者Gerald Edelman、Giulio Tononi、Rolf Kotter和Karl Friston的贡献。然而，在神经成像领域，图论和网络理论方法的作用直到2000年代中期才开始被认识和接受。Ed Bullmore等人开创了fMRI方法学，从脑分区中提取代表性时间序列，并计算不同分区时间序列之间的相关性，将这个相关矩阵视为邻接矩阵和复杂网络，并研究图论拓扑指标。与此同时，结构神经影像学中相应的分析方法也使用灰质分区来定义节点，但现在使用扩散加权磁共振成像的纤维束密度作为解剖连接强度的度量。图5显示了这种基于纤维束成像的解剖连接组在多个分区尺度上的示例，目前是神经影像学、宏观连接组学和WBM等研究领域中常见的研究对象。
同样，Sporns等人(2005)和Hagmann(2005)通过类比基因组学中成功开发的基因图谱，提出了“连接组”这一术语，用来表示大脑连接的综合图谱。“连接组”和“连接组学”的概念受到了神经科学界的广泛关注。在过去的几年里，宏观连接组学的方法和思想在神经影像研究中一直占据主导地位。该领域的研究方法和问题在很大程度上奠定了过去十年WBM研究的模式。
WBM的现在
虽然随后的十年里出现了许多令人兴奋的进展，但现在使用的方法和十年前使用的方法并没有发生重大的实质性变化。因此，关于WBM的现在，本文将重点关注该领域当前的技术和概念问题，以及在科学和临床方面的应用。接下来，将首先讨论三个重要的技术领域：(1)标准WBM方程，(2)生理参数估计和推断，以及(3)解剖连接。
标准的WBM方程
Sanz-Leon等人(2015)对神经元群模型及其在WBM中的应用进行了迄今为止最通用和最全面的数学总结。这些研究者为各种生理和现象学神经元群模型以及各种类型的神经元群耦合函数、前向模型、神经场核变体、数值积分法等提供了详细的方程。基于连接组的神经元群模型的通用或标准公式如下：
在这里，神经元群状态变量包含在向量Ψ中，并通过时间微分算子P映射到其导数上。例如，状态变量可以是活跃细胞群的平均膜电位(如Jansen-Rit)比例(如Wilson-Cowan)，也可以是群水平的最小相位(如Kuramoto模型)。大方括号内的第一个项Ξ将外部输入注入一个或多个状态变量，其中可能包括随机噪声(如果系统是随机的)或其他直接扰动，例如电磁刺激。在总和中，矩阵V指定连接拓扑。当ν=0时，表示神经质量内状态之间的相互作用(图6)。当ν=1时，V表示由局部神经场核给出的皮质表面区域内横向连接的拓扑结构。当ν=2时，V是大规模的解剖连接矩阵。函数Γ应用(如有必要)重新缩放操作。C可以是标量值(表示单个全局传导速度)或矩阵值(表示每个连接的不同传导速度)。在ν=0和ν=1时，这些延迟通常设置为零，并且只有在ν=2时才假定存在非可忽略的延迟，这是由于长距离区域间通信的空间距离较大和传导速度有限引起的。
神经元群模型
如前所述，该领域的关键区别之一是“现象学”和“生理学”(有时是“生物物理”)模型类型之间的区别。早期神经质量和场模型均属于“生理学”类型。生理学模型试图简洁而准确地描述神经组织生理学的相关方面，以确定群体规模上的动态。这包括代表生理量的状态变量和参数，如放电率、突触强度、速率常数、突触动力学和传导延迟。相比之下，现象学模型采用了神经元群活动的思想，但通常不试图从生物学概念和机制上解释所使用的方程：
①现象学模型
线性扩散(LD)。LD模型(也称为线性时不变系统、线性动力系统、线性图扩散模型)在WBM中得到了广泛的应用，存在多种变体。该模型在神经元群模型模拟中起着特殊的作用，因为它代表了一个假设的零模型，提出需要生理细节和非线性动力学来产生给定的模拟数据特征。LD模型允许通过稳态协方差结构(即时域功能连接)、功率谱和复杂交叉谱(即频域功能连接)的代数计算来分析有关功能连接模式的问题。特别是，根据解剖连接矩阵的特征向量和特征值，可以很容易地从LD模型中获得标准Pearson互相关功能连接矩阵的闭式表达式。Kuramoto。像LD模型一样，Kuramoto模型提供了神经元群活动的高度简化描述，每个神经元群或网络节点仅使用单个状态变量，而不区分神经亚群类型。Kuramoto模型的独特之处在于，这个状态变量是一个极限周期振荡器的相位，给出了节律神经活动的直接而又相当抽象的表征。采用Kuramoto模型的WBMs旨在根据多相振荡的同步动力学来描述大规模神经活动，这些振荡与潜在的解剖结构弱耦合。值得注意的是，Kuramoto还引入了复序参量，通过对表示耦合振荡器相位的复数求平均值，以获得集合的宏观(全网络)同步水平。序参量的大小描述了整个系统在每个时间点的全局相位相干性。通常，耦合振荡器网络的全局动态行为用序参量在所有时间点上幅度的均值和标准差来描述，分别称为系统的全局同步性和全局亚稳态。Stuart-Landau****。Stuart-Landau(SL)模型最初是由John Trevor Stuart、Lev Landau等人作为流体动力学湍流模型推导和研究的，是一个双态非线性动力系统。SL模型已在WBM文献中广泛使用，它能够表示噪声异步动态和振荡行为。此外，有研究表明将频率动力学引入耦合的SL振荡器系统可以通过产生更丰富的时间动力学来提高WBM拟合经验数据的性能。Fitzhugh-Nagumo****。Fitzhugh-Nagumo(FHN)模型是一种平面振荡器，在计算神经科学中作为4维Hodgkin-Huxley方程的二维简化而闻名，保留了其基本的定性动力学行为。它作为振荡神经元群活动的简单模型在WBM文献中被广泛使用。在使用FHN模型的WBM研究中，固有频率通常设置为alpha或gamma。
②生理学模型
目前在WBM研究中使用了许多不同的生理神经元群模型。这些模型主要在两个维度上有所不同：(a)局部回路基序(神经元亚群的数量，以及它们是如何连接的)，以及(b)动力学，即用于描述每个亚群活动的方程。Wilson-Cowan****。Wilson-Cowan模型具有两个相互作用的兴奋性和抑制性亚群，其中耦合的一阶非线性常微分方程描述了神经元群的活动水平(单位时间内活动细胞的比例)。虽然这是计算神经科学中最著名的神经元群模型，但与其他替代方法相比，它实际上并未在WBM中广泛使用。然而，Wilson-Cowan模型为本文所讨论的许多更常用的模型提供了灵感。Jansen-Rit****。该模型包含一个抑制性和两个兴奋性神经亚群，其中二阶微分方程描述了群体平均膜电位动力学。Jansen-Rit模型因其在DCM中的M/EEG应用而广为人知，目前已被用于WBM研究，以研究神经刺激和脑节律。动态平均场(DMF)。DMF模型也称为也被称为“简化的Wong-Wang”或“Wong-Wang-Deco”模型，是由Deco等人从脉冲网络方程中推导出来的。该模型推导的关键部分包括忽略快速谷氨酸能(AMPA受体介导)和GABA能活动，并仅跟踪神经元群内的慢速谷氨酸能(NMDA受体介导)活动。因此，它特别适用于模拟在血流动力学信号(如fMRI)中观察到的缓慢神经波动。在随后的一年里，一态DMF模型被扩展到第二个抑制性神经元群，形成一个类似于经典Wilson-Cowan方程的双态系统，具有能够产生振荡活动的负反馈机制。这个双态DMF模型主要用于研究静息态fMRI(静态和动态)功能连接数据。Robinson****。Robinson模型是一种神经场模型，包括一个具有非零传导延迟节律生成的皮层-丘脑回路。每个皮层和丘脑亚群的膜电位波动动力学在时间上是二阶的，与Lopes Da Silva和Jansen-Rit方程有许多相似之处。除了皮层-丘脑回路动力学外，该模型的全脑方面还与皮层隔室(代表所有皮层的扩展神经场)有关。其它。在这项快速神经元群模型调查中，值得提及的有Liley模型，该模型为EEG alpha振荡提供了与Robinson模型不同的解释，并重点开发了在麻醉期间的EEG现象；AdEx模型是一种自适应指数整合-发放神经元群模型，它属于一种新型的平均场简化模型，与单细胞行为有更一致的关系。
参数估计
在WBM研究中，感兴趣的数据特征通常是fMRI、MEG、EEG、ECoG或SEEG记录中的一个或多个功能连接(静态或时变)，(2)功率谱和(3)诱发反应波形。在功能磁共振成像WBMs中，迄今为止最常用的目标函数是基于模拟功能连接矩阵和经验功能连接矩阵的上三角形之间的Pearson相关性，尽管最近的一些研究也强调了动态连接模式的重要性。有研究表明，最大化全局振荡器集合(由全局同步和全局亚稳态所捕获)的全局动态行为相似性，并最小化瞬时相位同步模式分布之间的距离，可以显著提高模型与实验数据的拟合度。在一项经典研究中，Deco等人使用DMF神经元群模型对一系列BOLD-fMRI模拟计算了该目标函数。这是在全局耦合参数g的一系列取值范围内进行的，该参数线性缩放了连接权重。该研究者发现(图7)，g的最优值也在神经动力学多稳态分叉的附近。
全局耦合参数g是WBM中最敏感和最重要的参数之一，调优g是几乎所有WBM研究的标准步骤之一。从图8中可以看出(该图总结了Abeysuriya等人(2018)的关键结果)，Abeysuriya等人使用Wilson-Cowan模型研究了源空间MEG数据中观察到的快速时间尺度的全脑动态。这里的模型拟合方法改变了g，同时也改变了全局轴突传导速度参数v。g和v的最佳值(图8a中的红点)由模拟和实证MEG功能连接的最佳拟合确定，定义为带通滤波、alpha频率范围的幅度包络相关系数(AECs；图8b，c)。
一些研究者提出了基于采样的方法和进化算法来进行神经质量模型参数估计。这两种方法都适用于相对简单的模型(例如代数功率谱)。然而，对于更复杂的模型，有必要采用某种基于梯度的方法来实现可行的缩放和速度。鉴于在WBM中进行稳健且有意义的参数估计的重要性，未来的研究需要优先考虑该领域的进一步技术开发。
连接性
在基于纤维束成像的分析流程中，用于重建区域间解剖连接的主要结果通常是一个包含连接给定区域对的纤维束流线数量或“计数”的矩阵。该矩阵的分析步骤非常广泛，包括扩散加权MRI数据采集、预处理、局部组织模型和纤维示踪算法，以及纤维束成像后处理。首先，需要认识到流线计数并不是直接测量感兴趣的数量(一般来说是轴突数量)。但幸运的是，与非人灵长类动物的化学示踪研究相比，至少已经显示了轴突计数估计与示踪流线计数和密度之间的比例关系，尽管相关性程度还有待进一步研究。然而，众所周知，基于纤维示踪图的连通性估计存在大量的假阳性(对于概率算法而言)和假阴性(对于确定性算法而言)。假阳性的一个常见来源是白质中包含大量交叉纤维的位置，在这些位置上的纤维束流线很容易从一个白质束“跳到”另一个白质束，从而产生错误的“复合”连接。假阴性的一个常见来源是对长连接的偏差，这是由于追踪长纤维所需的大量步骤导致沿纤维轨迹的某个点上因局部信号噪声而更容易终止。在WBM研究中，纤维束成像衍生的特定被试解剖连接不是关键组成部分，但是有必要确定一个大量研究人员首选的数据集。在过去十年中，有两个数据集在WBM中发挥了这一作用：CoCoMac数据库和Hagmann等人(2008)和Daducci等人(2012)的连接矩阵。“Hagmann Connectivity”已被数十甚至数百项关于大脑连接的研究使用，其中包括许多使用WBM的研究。按照目前的标准，Hagmann扩散加权MRI数据集仍然是一个相对高质量的数据集，但目前已被人类连接组计划(HCP)数据集(N＞1000)所取代了。除了灵长类物种之外，WBM中一个相对较新且极其强大的补充是艾伦小鼠大脑连接图谱。该图谱具有非常详细的基于显微镜的、细胞水平分辨率的小鼠大脑连接图，以及特征丰富的细胞类型、基因表达和生理信息，被广泛认为是当今神经科学领域最全面和最有用的神经信息学资源。最近的研究将来自艾伦图谱的连接性和皮层表面数据用于TVB平台，这种联合资源(“虚拟老鼠大脑”；TVMB)很可能成为未来几年WBM研究发现和创新的重要工具。
临床应用
WBM在临床神经科学中的应用一直是该领域的焦点，事实上，在其他应用神经元群模型、宏观连接组学和神经影像学的领域也是如此。WBM对这些工作的贡献包括：
1.机制——研究各种病理背后的生理过程如何在全脑水平上显现。
2.个性化——用于诊断、预后和治疗设计的患者个性化WBMs的开发。
3.虚拟疗法——对多种治疗方案进行模拟测试，并将这些信息用于临床决策支持。
WBM的未来
多尺度
多尺度建模是一种利用两个或多个具有不同分辨率和复杂性的相互关联的模型来研究单个系统的方法，现在已应用于多个学科领域。其动机是在准确性(倾向于更详细的微观尺度模型)和可行性(倾向于介观/宏观模型)之间取得平衡。在计算神经科学中，通常的生理描述水平包括：(1)形态学神经元模型、(2)尖峰神经元模型和(3)神经元群模型。除此之外，重要现象也发生在生物物理学(例如使用Maxwell的场方程进行电刺激)、生物化学(例如亚细胞反应-扩散方程)、生物力学(例如考虑创伤或血管脉动的影响)以及认知/信息处理水平(例如预测编码)上。根据Weinan和Lu(2011)的分类，可以将多尺度建模用于解决两类问题，即A类问题和B类问题。A类问题是指发生在某些精确空间位置的一些有趣事件(复杂的化学反应、材料缺陷、奇异点)，需要使用微观尺度模型来详细描述它们，而其余部分可以使用宏观尺度模型。B类问题是指宏观尺度模型不包含一些重要的组成信息，因此需要与微观尺度模型耦合以弥补这些缺失的信息。换言之，对于B类问题，需要使用微观尺度模型来补充宏观尺度模型中缺少的重要信息。在WBM中，A类问题的一个例子是将连接组网络中的一个节点上的神经元群模型替换为基于尖峰神经元的详细网络(局部微观尺度模型)，并对网络的其余部分使用神经元群方程(宏观尺度模型)。B类问题的一个例子是将正在进行的WBM活动与进入多个脑区的电刺激生物物理模型相结合。总的来说，开发有效的多尺度WBM，并利用它们来研究这些以及其他具有挑战性的神经科学现象，很可能是计算神经科学未来十年的一个重要特征。
标准化、混合、模型构建
随着实验技术的不断进步，连接矩阵构建中的许多变体一直在被探索和研究。然而，在某些关键过程(如边权重的定义和重新缩放)中，WBM文献中的异质性在一定程度上影响了结果的泛化性和可复制性。因此，模型构建过程(特别是连接部分)的标准化是WBM领域未来的一个重要方向。Stephan等人(2009)在基于纤维束成像的fMRI DCM研究中采用了上述“标准参数化”方法的一种版本。这些研究者通过超先验量化了几种功能形式，用于将(概率性)纤维束流线密度映射到DCM有效连接强度的先验分布参数(均值和方差)上。随后，从fMRI数据中估计这些连接强度的后验分布。这项研究表明，WBM标准化连接模型可以用于整合个性化数据测量的统计框架类型。除了Stephan等人(2009)关注的个体边缘先验之外，还可以对网络层面的特征进行参数化，比如图论和空间统计。采用WBM的连接矩阵不完全由纤维束成像数据定义的另一个原因是，这将有助于整合目前无法通过传统DWI方法解析的重要连接信息。尤其是皮层下结构，如丘脑和基底神经节核，这些结构无疑对神经和认知功能有着深刻的影响，但目前在大多数WBM研究中(而且在很大程度上)被忽略了。也就是说，皮层下结构对皮层活动和大脑功能的影响在很大程度上被低估了。但是这种混合连接模型能够提供一些工具，以实现该领域的进一步发展。跨物种迄今为止，WBM的核心应用和感兴趣领域一直是了解健康和疾病中的人类大脑。然而，未来十年取得进展的一个关键来源可能是将该方法扩展到非人类灵长类动物和啮齿动物的大脑。其主要原因是，神经科学记录技术在动物领域的发展通常比人类领域快。最明显的三种非人类动物物种是小鼠，大鼠和狨猴。狨猴仍然是比较非人类神经解剖学和神经生理学的黄金标准，但由于经济和伦理原因，它可能仍然是一个小众研究领域。对于上述标准的“连接模型”，在狨猴中进行仔细的示踪剂注射和结构神经成像是必不可少的。狨猴和啮齿类动物的解剖连接信息在该领域的相关性大大降低。这些其他物种的关键贡献将主要体现在干预生理实验和大规模脑动力学领域中。
参考文献：John D. Griffiths, Sorenza P. Bastiaens, and Neda Kaboodvand., Whole-Brain Modelling: Past, Present, and Future. https://doi.org/10.1007/978-3-030-89439-9_13
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