当西方的罗马帝国陷入“混乱与危机、萧条与无序、被入侵和暴力”的“三世纪危机”时，罗马帝国在东方的老冤家帕提亚帝国寿终正寝了。
116年，罗马皇帝图拉真一路进犯波斯湾，占领了帕提亚首都泰西封。尽管不久后，图拉真被迫撤军，但帕提亚帝国却再也没有完全恢复过来。与罗马帝国多年的战争显然削弱了帕提亚的实力，耗尽了它的资源。
帝国内部的分歧加剧，外敌从四面八方进逼。帕提亚的东部边界已经遭到塞种人（斯泰基人）和贵霜人的蚕食。
天灾和疾病流行给他们造成额巨大的损失。在这种情况下，原本就处于松散管理下的贵族和各地统治者，很难不对帕提亚统治者的宝座产生觊觎之心。
在第一波斯帝国的发源地、位于伊朗高原南部的帕提亚帝国法尔斯省，从塞琉古王朝起，就一直存在着半独立的地方小王朝。这些小王朝仍坚持波斯传统的袄教（琐罗亚斯德教）信仰，并宣传自己是第一波斯帝国末代统治者大流士三世的后裔。
226年，身为地方领主的阿尔达希尔一世起兵推翻帕提亚帝国，夺得帕提亚的首府泰西封，并仍以此地为首都建立一个新王朝——萨珊王朝。这个王朝得名于其创立者阿尔达希尔的祖父萨珊，其统治长达4世纪（260年-650年），是伊朗历史上最后一个前伊斯兰王朝。
与“爱希腊”的帕提亚帝国不同，由于萨珊王朝在造反时得到了袄教（琐罗亚斯德教）僧侣的全力支持，在萨珊王朝得势以后，这种伊朗民族古老的、最有影响力的民间传统宗教的地位大大提高，一跃成为新王朝正统的官方宗教，进而上升为帝国的国教。按照萨珊王朝统治者的说法，“宗教是王权的基础，王权保护宗教。王权无宗教为基础必将崩溃，宗教无王权保护，必将消灭”。
帕提亚人的组织松散的席腊师城邦体制也消失了。萨珊王朝成为一个以“伊朗和伊朗以外各地的万王之王”为首的中央集权国家。
萨珊王朝从高度中央集权的政府以及高度熟练的军队中获得了很多好处，很快就恢复了帕提亚帝国的全部版图，被称为波斯第二帝国。
萨珊王朝和帕提亚帝国一样分为很多的属国、行省和地区。行省的数目和规模在不同时期也不相同。萨波尔一世时期设有27个行省。各个行省总督由国王任命。在名义上，总督听命于朝廷，但实际上有些行省由地方贵族任总督，有一定的独立性。为此，朝廷常常派一些王室成员担任重要行省总督。萨珊王朝还设立了比行省更大的四大行政区，每个行政区管辖若干个行省。
萨珊王朝从一开始就极力与第一波斯帝国的贵族拉上血缘关系，声称自己的家世古老而显赫，其先祖是阿契美尼德王朝的末代皇帝大流士三世。大流士三世身后有一子名叫萨珊，此后连传五代，都取名萨珊。因此，萨珊王朝自命与阿契美尼德王朝同族。
萨珊王朝继承了波斯帝国的衣钵，对内实行中央集权统治的同时，对外进行武力扩张。在帕提亚时代就已经和罗马帝国开始的斗争，仍由萨珊王朝继续下去。这一斗争相持了200多年，亚美尼亚与美索不达米亚是争夺的主要目标。
231年，阿达希尔一世致信罗马皇帝塞维鲁，要求罗马势力推出亚洲。这年秋季，双方开始战争，波斯战胜。
240年，阿尔达希尔一世去世，他的后继者沙普尔一世在241-242年，与罗马的初次战争中占领了富饶的安条克城，前进至地中海西岸。
243年，罗马皇帝戈尔迪亚进攻萨珊帝国，在雷塞纳附近打败萨珊军队。
244年，双方军队再战于泰西封附近，戈尔迪亚阵亡，罗马付出50万金第纳尔，缔结和约，亚美尼亚并入萨珊波斯。
256年，沙普尔一世在幼发拉底河击败6万罗马军队，直趋叙利亚的安条克城。
258年，萨珊皇帝与罗马皇帝又会猎于埃德萨，罗马皇帝瓦勒良连同7万罗马军团战士被擒。押往湖泽斯坦，在那里兴建水坝和桥梁。直到今天，这里还有一座水坝被称为“班迪恺撒”，意思是“皇帝水坝”。这样，萨珊王朝在西部和西北部的统治得以巩固。
286年，罗马皇帝戴克里先扶植亚美尼亚原被萨珊王朝处死的国王的王子复位，萨珊军队被赶出亚美尼亚。
296年，萨珊军队进攻亚美尼亚，最后为罗马军队战败于两河流域的卡雷城。战后和约，萨珊王朝割出底格里斯河以西地区和米底的一部分。此后，萨珊波斯与罗马保持了40年的和平局面。
公元4世纪，双方又进行了几次战争。
363年，罗马皇帝朱利安率军入侵两河流域，在萨马拉附近被流失所伤而死。双方订立30年和约，萨珊王朝获得公元296年丧失的地区。
沙普尔二世（310年-379年）时期，萨珊王朝对外扩张，东边与大月氏贵霜王国作战，其势力直达今天阿富汗境内；西边与东罗马拜占庭分庭对抗，并于360年左右，一度征服了拜占庭帝国的叙利亚。
384年，双方瓜分亚美尼亚。
428年，萨珊王朝将亚美尼亚东部设为一个行省。
5世纪的萨珊王朝，在国王巴赫兰五世统治下臻于极盛，其版图包括今天的伊朗、伊拉克、阿富汗、亚美尼亚和格鲁吉亚，甚至包括阿拉伯半岛南部的也门，几乎可以与第一波斯帝国相媲美。