2022-07-29

Sci Immun | 抗体臂“铰链”灵活性影响抗体药物有效性

原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-29 10:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

研究人员发现，抗体臂之间结构的灵活性，即所谓的“铰链”，会影响其引发的免疫反应的强度。这一发现可用于设计在抗癌方面更有效的抗体药物。

这项研究由南安普顿大学的研究人员领导，发表在《Science Immunology》上的一篇题为“Hinge disulfides in human IgG2 CD40 antibodies modulate receptor signaling by regulation of conformation and flexibility”的文章中。

刺激抗肿瘤免疫的抗体药物正在改变癌症治疗。但由于缺乏对如何在适当水平刺激受体的理解，它们的发展受到了阻碍。

在之前的研究中，南安普敦团队表明，一种名为IgG2的抗体的铰链结构在一个称为“二硫键转换”的过程中随时间发生变化。IgG2与受体CD40结合，CD40是癌症免疫治疗的潜在靶点。

他们还发现，IgG2比其他抗体类型更具活性，因此它特别适合作为药物干预的模板。但他们并没有确切地确定为什么它更活跃。

在他们最新的研究中，研究人员研究了二硫键转换如何改变抗体的结构和活性。“我们的方法是使用 X 射线晶体学方法以原子细节分析抗体的结构。”南安普顿大学结构生物学副教授Ivo Tews博士解释说，“虽然生成的图片非常准确，但缺少关于他们如何移动‘手臂’的信息，我们需要溶液中抗体的图像，为此我们使用了一种称为SAXS的X射线散射方法。然后，我们使用数学模型和化学计算方法来分析数据。”

他们的研究表明，抗体的活性因IgG2铰链区的二硫键模式而有所不同。具有二硫键交叉的更紧凑、刚性的抗体比柔性抗体更活跃。

“最不灵活的变体采用最少的构象，并引起最高水平的受体激动。”研究人员在他们的文章中解释道。

这种激动（或刺激）活性可能具有重要的生物学和治疗意义。南安普顿大学实验性癌症研究教授Mark Cragg博士解释说：“我们提出，更刚性的抗体使受体能够在细胞表面更紧密地结合在一起，促进受体聚集和更强的活性信号传导。这意味着，通过修改铰链，我们现在可以以更可预测的方式产生更多或更少的活性抗体。”