2022-10-17

Sci Rob | 机器人胶囊让药物渗透性提高10倍

原创 图灵基因 图灵基因 2022-10-17 10:27 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

口服大蛋白药物如此困难的一个原因是，这些药物无法通过消化道内的粘液屏障。这意味着胰岛素和大多数其他含有蛋白质或核酸的生物药物必须在医院注射或给药。麻省理工学院和布列根和妇女医院的研究人员现在已经开发出一种机器人药物胶囊RoboCap，也许有朝一日能够取代这些注射剂。这种口服药物输送装置有一个机器人帽，当它到达小肠时，它可以旋转并穿过粘液屏障，使胶囊携带的药物能够进入肠壁细胞。因此，当被摄入时，胶囊的凝胶涂层首先在胃中溶解。小肠环境随后激活RoboCap，RoboCap振动并旋转以清除粘液，增强混合并将药物有效载荷沉积在药物可能被吸收的小肠中。

该团队在临床前模型中对该设备进行了测试，输送胰岛素和抗生素万古霉素，该药物通常通过静脉注射。在猪模型中，RoboCap将胰岛素和万古霉素的药物渗透性提高了10倍以上。开发人员希望他们的设备可以克服胃肠环境的许多挑战，以提供有效载荷。

“肽和蛋白质是重要的药物，但胃肠道的降解环境和不良吸收限制了口服这些药物的能力。”麻省理工学院机械工程Karl van Tassel职业发展助理教授、Brigham and Women’s Hospital的胃肠病学家Giovanni Traverso博士说道，“RoboCap的粘液清除和搅动运动旨在克服这些障碍，帮助将药物输送到需要的地方……通过清除粘液，我们可以最大限度地在局部区域内分散药物，并增强小分子和大分子的吸收。”

Traverso是该团队在《Science Robotics》上发表的题为“RoboCap: Robotic mucus-clearing capsule for enhanced drug delivery in the gastrointestinal tract”的论文的共同通讯作者。该论文的主要作者是Shriya Srinivasan博士，他是麻省理工学院Koch综合癌症研究所的研究员，也是哈佛大学研究员协会的初级研究员。

“尽管这是最常见、最具成本效益和最实用的给药方法，但大分子药物的口服给药受到胃肠道降解环境和吸收不良的限制。”作者指出，“药物必须克服胃部恶劣的酸性环境，溶解在胃肠液中，在动态肠道微生物群和降解酶中保持稳定，穿透粘性粘液屏障，并避开外排泵，以实现治疗生物利用度。”

例如，数百万糖尿病患者每天都需要胰岛素，而胰岛素的口服生物利用度低于1%，因此必须注射给药。多肽抗生素万古霉素通常用于治疗严重的革兰氏阳性细菌感染，口服生物利用度为0.069-4%，因此必须静脉注射，需要昂贵的住院费用，研究小组继续说道。

几年来，Traverso的实验室一直在开发口服胰岛素等蛋白质药物的策略。这是一项艰巨的任务，因为蛋白质药物在消化道的酸性环境中容易分解，而且它们也很难穿透肠道的粘液屏障。“吸收是进入的第一阶段，主要受到粘液屏障的阻碍。”研究人员进一步解释说，“粘液具有粘性、亲水性、频繁周转和剪切变稀的凝胶特性，可作为一种动态、立体和相互作用的屏障，阻止内腔中的药物到达上皮表面。”

为了克服这些障碍，Srinivasan提出了创建一个保护胶囊的想法，该胶囊包括一种通过挖掘隧道穿过粘液的机制，就像隧道掘进机钻入土壤和岩石一样。

“我认为，如果我们能够通过黏液隧道，那么我们就可以将药物直接沉积在上皮细胞上。”她说，“这个想法就是，一旦你吞下这个胶囊，外层就会溶解在消化道中，暴露出所有这些开始搅动粘液并清除粘液的特征。”

该团队研制出的RoboCap胶囊大小约为一颗维生素，胶囊表面涂有明胶，可调节其在特定pH值下溶解。该设备将药物有效载荷装在胶囊一端的一个小容器中，并在其主体和表面安装隧道机制。当涂层溶解时，pH值的变化会触发RoboCap胶囊内的一个微型电机开始旋转。这种运动有助于胶囊钻入并清除粘液。此外，胶囊上还涂有小钉，可以刷去粘液，类似于牙刷的作用。

旋转运动也有助于腐蚀携带药物的隔间，使药物逐渐释放到消化道中。Traverso解释说：“RoboCap所做的是暂时挪开最初的粘液屏障，然后通过最大限度地分散药物来增强吸收。通过将所有这些因素结合起来，我们真的在最大限度地发挥我们的能力，为药物的吸收提供最佳条件。”

在动物实验中，研究人员使用RoboCap设备输送胰岛素或万古霉素——一种大肽抗生素，用于治疗广泛的感染，包括皮肤感染以及影响骨科植入物的感染。通过使用这种胶囊，研究人员发现，他们可以释放的药物是类似的没有隧道机制的胶囊的20到40倍。“与标准口服给药相比，由RoboCap介导的万古霉素（1.4千道尔顿糖肽）和胰岛素（5.8千道尔顿肽）给药在离体和活体猪模型中的生物利用度提高了20-40倍。”令人鼓舞的是，他们进一步指出，“与皮下注射或血管内注射的药效相比，使用RoboCap进行胰岛素输送可使胰岛素的吸收更为缓慢，这对于需要缓慢或持续释放的各种药物来说可能是一个有用的特征。”

一旦药物从胶囊中释放出来，胶囊就会自行通过消化道。通过体内研究，研究人员发现胶囊通过后消化道没有炎症或刺激的迹象，他们还观察到粘液层在被RoboCap挪开后的几个小时内发生了变化。

一些研究人员用于增强药物口服给药的另一种方法是给药时加上额外的药物，帮助他们通过肠道组织。然而，这些增强剂通常只对某些药物有效。Traverso认为，由于麻省理工学院团队的新方法仅依靠机械破坏黏液屏障，因此它可以应用于更广泛的药物。“一些化学增强剂优先与某些药物分子作用。”他指出，“使用机械给药方法可能会使更多药物增强吸收。”

科学家们表示，与其他药物载体系统（如基于脂质的配方或纳米粒子）不同，RoboCap不存在生物相容性问题，因为在药物释放后，机电组件仍保持密封状态，并穿过人体。他们在论文中总结道，“正如我们在胰岛素输送实验中所证明的那样，RoboCap可以通过口服药物达到治疗吸收水平，这些药物的输送通常需要更麻烦且昂贵的方法，如皮下注射、吸入器和静脉注射，需要住院治疗。”

虽然本研究中使用的胶囊在小肠中释放有效载荷，但RoboCap策略也可以通过改变明胶涂层溶解的pH值来靶向胃或结肠。研究人员还计划探索输送其他蛋白质药物的可能性，例如用于治疗2型糖尿病的GLP1受体激动剂。这种胶囊还可以通过最大限度地提高组织中药物的局部浓度来帮助治疗炎症，从而用于外用药物治疗溃疡性结肠炎和其他炎症。