文献分享-循环血浆 DNA 的全基因组拷贝数改变筛选：检测早期肿瘤的潜力

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今天分享的是19年Genomewide copy number alteration screening of circulating plasma DNA: potential for the detection of incipient tumors
发表杂志：annals of oncology
2021年影响因子：32.976
中科院分区：1区

数据

通过老年协会（76% 的参与者）或鲁汶大学医院（内科或麻醉科，24% 的参与者）招募64 岁及以上的1002 名老年人（386 名男性和 616 名女性）。有癌症病史或报告早期诊断的参与者被排除在外。外周血 (8-9 ml) 在 Streck 管 (Streck, Omaha) 中取样。当检测到有偏差的 GIPseq 配置文件时，会采集第二份血样进行独立确认。

结果

1. 一部分老年人的血浆 cfDNA 存在染色体失衡

1002 名老年人平均年龄为 72 岁（范围 64-96 岁）。血浆 cfDNA 中染色体畸变的检测与参与者的年龄之间没有关联。具有可重现的异常 GIPseq 谱的参与者和具有正常评分的参与者之间的cfDNA 浓度没有显着差异。

图1

在 cfDNA 分析中观察到两种类型的染色体异常：(i) 全基因组畸变，在多个染色体上具有增益和/或损失，影响整个染色体和染色体臂，其特征是 GIPseq QS 评分升高 (ii) 仅影响一个染色体或染色体片段的孤立畸变，总体 QS < 2 。孤立的异常包括：分段式 del(3p)、del(5q)、del(9q)、del(20q) 或 del(22q)；9p 和 9q，或 14q，或 12 三体或 15 三体的节段性增益。

A final sample level quality score (QS) was determined by calculating the standard deviation of all the autosome z-scores following removal of the highest and the lowest scoring chromosomes. [doi: 10.1038/ejhg.2014.282]

图2

2.血浆 cfDNA 中的全基因组染色体失衡可能指向潜在的（前）恶性肿瘤

5 例 cfDNA 全基因组染色体失衡，经临床随访诊断为癌症或癌前病变：一种非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 型慢性淋巴细胞白血病 (CLL) (Rai I–Binet A)；一种经典霍奇金淋巴瘤（HL）（II期）；一种骨髓增生异常综合征（MDS）伴原始细胞过多（1 型，IPSS 2）；一种 NHL 型黏膜相关淋巴组织（MALT；I 期）和一种高计数单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症（MBL），一种有进展为 B 细胞恶性肿瘤风险的癌前病变。来自这些指数的活检分子研究证实，在 cfDNA 中检测到的 CNA 至少部分来源于肿瘤 DNA。另外一名个体在 cfDNA 中分离出 12 三体，最终被鉴定为 NHL 型小淋巴细胞淋巴瘤（SLL；III 期），12 三体在外周血细胞中表现为低度嵌合体。
在其余 24 人中，其中 7 人出现多发性，17 人在 cfDNA 中存在孤立的染色体异常，没有做出明确的癌症诊断。其中 8 人没有进行完整的临床随访。对于一个这样的病例（病例 22022016-03），cfDNA 中也有全基因组 CNA，但外周血 DNA 中没有，WB-DWI MRI 显示锁骨上腺病，提示淋巴瘤。此外，一名男性（病例 30032017-02）在 cfDNA 中具有全基因组异常，独立于我们的调查，被诊断患有唇癌，但未发现 cfDNA 的不平衡与肿瘤 DNA 中的拷贝数谱之间存在相关性（数据未显示）。

图3

3.无症状个体血浆 cfDNA 中约三分之一的染色体失衡源于外周血细胞

在未诊断出癌症的 24 人中，有 9 人 (37.5%) 经 aCGH、FISH 和/或外周血 DNA 低通测序显示，异常 cfDNA 种类源自外周血细胞中的低级别嵌合体，但不符合血液学诊断的标准。它涉及在染色体 3p、5q、15、20q 或 22q 上存在孤立异常的病例。对于 24 例未确诊病例中的 15 例（62.5%），在外周血 DNA 中未检测到 cfDNA 中观察到的染色体失衡。

4.尽管 GIPseq 谱正常，但仍进行了四次偶然的癌症诊断

953 例 GIPseq 谱正常的病例中有 4 例被偶然诊断为以下癌症之一：前列腺腺癌（pT3aN0M0 期；在 GIPseq 分析后 5 个月诊断）、支气管腺癌（cT3N3M1b 期；在 GIPseq 分析后 35 天诊断） ，肝转移结肠腺癌（pT4N1cM1 期；GIPseq 分析后 1 个月）或多发性骨髓瘤 IgG kappa（第 2 期；GIPseq 测试后 27 天）。对实体瘤的FFPE活检DNA进行全基因组浅测序，对多发性骨髓瘤患者的骨髓浆细胞进行FISH分析。前列腺、支气管和结肠腺癌以及浆细胞肿瘤的基因组显示出明显的局灶性和/或广泛的 CNA。