如何安全有效的使用狂犬病疫苗，WHO告诉您明确立场

我国是狂犬病高发区，狂犬病致死率高，对于狂犬病疫苗的使用也是多数人感疑惑的事情，有的甚至有恐狂症，本文对世卫组织关于狂犬病疫苗的使用立场（2010年）做一概括整理，参考文献清单可从WHO网站获取。

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狂犬病背景知识

• 狂犬病系病毒性人畜共患病，以哺乳动物为宿主
• 狂犬病犬是导致人感染的主要来源
• 潜伏期通常为1~3月，短则不到一周，长则在一年以上
• 人感染狂犬病毒，可引起急性进行性脑炎，并且不可避免地会最终死亡
• 每年约有5.5万人死于狂犬病，多为生活在亚洲和非洲农村地区的儿童
• 狂犬病的死亡人数被大大低估，据估计，如果未施行暴露后预防，亚洲和非洲每年死于狂犬病的人数约为32.7万
• 在工业化国家以及拉丁美洲国家的大多数城市化地区，通过给家养犬接种疫苗和实施其他防控措施，(犬传的)人狂犬病趋于消除

关于细胞培养狂犬病疫苗（CCRVs）

• 大多数CCRVs是在以下基质中培养增殖的：人二倍体细胞（即胚胎成纤维细胞）、恒河猴胚胎二倍体细胞、Vero细胞（即非洲绿猴肾细胞）、原代叙利亚地鼠肾细胞、原代鸡胚细胞和鸭胚细胞
• CCRVs安全有效，已为全球无数人接种
• 细胞培养增殖后，收取的病毒经浓缩、纯化、灭活和冻干。部分CCRVs采用人白蛋白或经处理的明胶作为稳定剂。多数CCRVs不添加硫柳汞
• 保质期：如在2 ~ 8°C下避光保存，疫苗的保质期至少为三年
• 冻干疫苗经厂家提供的稀释液稀释后，应立即使用，或在稀释后6～8小时内使用

细胞培养狂犬病疫苗（CCRVs）的接种方式

• CCRVs可肌内注射，但出于节约疫苗的考虑，建议对部分疫苗实行皮内接种
• CCRVs应符合WHO建议的要求：单次肌内注射剂量的效价应≥2.5IU
• 与标准的CCRVs肌内接种相比，皮内接种具有同等的安全性和免疫原性
• 皮内接种方案只需1_{2瓶疫苗即可完成暴露后预防，从而使疫苗的用量和直接成本降低60}80%
• 肌内接种和皮内接种可达到相同的疫苗效力
• 对可用于皮内接种的疫苗，皮内接种途径应获得明确授权
• 应对工作人员进行充分培训，以确保其正确地保存、稀释和注射疫苗
• 部分国家如印度、菲律宾、斯里兰卡和泰国已经成功引进皮内接种方法，应用于暴露后预防

细胞培养狂犬病疫苗（CCRVs）的使用效果

• 采用正确的CCRV接种程序，可对几乎所有的健康受种者诱导出足够高的狂犬病毒中和抗体滴度（≥0.5 IU/ml）。暴露前体内中和抗体滴度达到这一水平者无一例发生狂犬病
• 在暴露于狂犬病毒后，如能立即接种疫苗并正确处理伤口，且同时注射狂犬病免疫球蛋白，几乎可百分之百地预防狂犬病发生，即便是在高危暴露的情况下也是如此
• 如果暴露后预防过迟或未能正确完成，就有可能导致死亡，尤其当咬伤部位神经密布，如头、颈部，或多处受伤时

细胞培养狂犬病疫苗（CCRVs）的免疫保护期

• 接种疫苗后对狂犬病的长期免疫力取决于免疫记忆，这可以在接种加强剂次后产生快速（回忆）抗体应答得到证实。
• 基础免疫后21年加强接种，仍能产生回忆应答
• 无论采取何种接种途径（肌内或皮内），无论是暴露前还是暴露后预防，接种狂犬病疫苗后均可形成长期的免疫保护。
• 由于保护期较长，因此，在完成暴露前或暴露后接种后，不建议定期接种加强剂次（有持续的、频繁的或较高的风险暴露于狂犬病毒的人员除外）

细胞培养狂犬病疫苗（CCRVs）的安全性

• 一般而言，CCRVs是安全的疫苗，且受种者耐受良好。
• 然而，在35~45%的受种者中，注射部位可出现一过性的红斑、疼痛、肿胀（皮内>肌内）。5～15%的受种者可出现轻微的全身性不良事件，如一过性发热、头晕和胃肠道症状
• 严重的不良事件主要是过敏或神经症状，较罕见
• 对于暴露前预防，对疫苗中任何成分的严重反应史视为接种同种疫苗的禁忌证，应使用其他CCRV来完成暴露前预防
• 由于狂犬病是致死性疾病，所以对高危暴露者进行暴露后预防没有禁忌症

关于狂犬病免疫球蛋白

• 对所有发生III级暴露者以及发生II级暴露且存在免疫缺陷者，应注射狂犬病免疫球蛋白
• 应优先选用人狂犬病免疫球蛋白（保质期约21天），但该产品较昂贵且供应量有限
• 马狂犬病免疫球蛋白或其F(ab´)2片段产品在人体内的清除速度较快, 但其较易获得，且价格较低
• 大多数新的马免疫球蛋白制剂效价高、纯度高、安全，但它们是异源性产品，有可能引起过敏反应（发生率为1/45,000）

WHO关于狂犬病疫苗的使用立场

神经组织疫苗

• 应尽快停止神经组织疫苗的生产和使用，改用CCRVs。

CCRVs的皮内接种

• 采用皮内注射的CCRVs应同样满足WHO关于肌内注射的狂犬病疫苗的生产和质量控制要求；
• 供皮内接种的疫苗的免疫原性和安全性应在适宜的临床试验中得到证实；
• 在申报新的皮内接种的暴露后预防方案时，须具备明确的资料，表明其在适用性和/或经济性方面均优于现有方案；
• 在部分国家，皮内注射已被批准作为暴露后预防接种。在这些国家，即便经此途径接种的狂犬病疫苗已被证实是安全有效的，仍应要求其制造厂商明确声明其疫苗可经皮内途径接种。

暴露前预防

• 建议对由于居住地或职业原因，有持续、频繁或较高的风险暴露于狂犬病毒的所有人员进行暴露前预防；
• 对于拟前往较难获得医疗保健服务的农村高危地区，且户外暴露风险较大的旅行者，则无论行程长短，都应接种狂犬病疫苗；
• 在受狂犬病影响的地区生活或旅行的儿童，暴露于狂犬病毒的风险较高；
• WHO鼓励开展经过周密设计的研究，全面探讨将CCRVs纳入婴幼儿免疫接种规划的可行性、成本效果和远期影响。

暴露前预防的接种方案

• 暴露前预防需要分别在第0、7和21（或28）天肌内接种1ml或0.5ml 疫苗（用量取决于疫苗类型）；
• 对成人和2岁及以上儿童，应在上臂三角肌处注射；对不满2岁儿童，在大腿前外侧处注射。肌内注射的狂犬病疫苗不应在臀部注射；
• 在第0、7、21（或28）天皮内接种0.1ml疫苗，可用于取代标准的肌内接种方法；
• 为大幅节约接种成本，皮内接种活动应召集足够人数参与，以便在6～8小时内用完所有已开启的疫苗。

狂犬病疫苗的加强注射

• 出于暴露前或暴露后预防的目的、已接受CCRV全程基础免疫者没有必要定期接种加强剂次；
• 定期注射加强剂次仅推荐用于那些因职业原因而有持续、频繁或较高的风险暴露于狂犬病者（如某些实验室工作人员和兽医），以此作为一项额外的预防措施；
• 如条件允许，在接种定期的加强剂次时，最好能对高危人员开展抗体监测。应每隔6~24个月开展一次抗体检测，具体视风险评估结果定。仅当狂犬病中和抗体滴度<0.5 IU/ml时，方推荐接种加强剂次。

暴露后预防

暴露后预防的指征取决于与可疑患狂犬病动物的接触情况：

• I级：接触或喂养动物，或动物舔触完整皮肤
• II级：动物轻咬裸露皮肤，或无出血的轻微抓伤或擦伤
• III级：一处或多处穿透性皮肤咬伤或抓伤，或动物舔触处的粘膜被唾液污染，或动物舔触处的皮肤有破损，或暴露于蝙蝠
  如条件允许，应将疑似患狂犬病的动物留置观察至少10天，或扑杀后获取标本用

于实验室检查暴露后预防（续）

• 对于I级暴露，不要求采取预防措施；
• 对于II级暴露，建议立即接种疫苗；
• 对于III级暴露，建议立即接种疫苗，并给予狂犬病免疫球蛋白；
• 对于II级和III级暴露，需要尽快彻底清洗所有咬伤和抓伤处；
• 如条件具备，应使用含碘制剂或类似的局部用杀病毒制剂涂抹伤口；
• 如果不可能使用同类型CCRV完成暴露后预防，应改用另一种CCRV

用于应对II级和III级暴露后预防

• 肌内接种须在上臂三角肌处注射1ml或0.5ml疫苗（用量视疫苗种类而定)，对不满2岁的儿童，在大腿前外侧处注射：
  （i）5针接种程序要求在0、3、7、14和28天各接种1剂次；
  （ii）4针接种程序要求第0天接种2剂次（在双侧上臂三角肌处或大腿前外侧各接种1剂次），随后第7天和第21天各接种1剂次。
• 免疫功能完好的健康者暴露于狂犬病毒后，在接受伤口处理，注射高质量狂犬病免疫球蛋白，以及接种已通过WHO资格预审的狂犬病疫苗后，也可采用4剂次的暴露后接种程序，疫苗分别在第0、3、7和14天肌内注射

用于应对II级和III级暴露后预防皮内接种

• 2位点皮内接种程序为第0、3、7和28天每次在2个位点各接种0.1ml(上臂三角肌或大腿)
• 在皮内接种途径已获得国家卫生主管部门批准的国家，本接种程序可用于发生II级和III级暴露者

用于既往接种过疫苗者的暴露后预防

• 暴露于狂犬病毒者，如以前已经接受过CCRV暴露前或暴露后全程预防，则在第0、3天各肌内或皮内接种1剂次CCRV即可。此时不需要注射狂犬病免疫球蛋白；
• 这种1位点2日的皮内或肌内接种方案也同样适用于狂犬病毒中和抗体滴度≥0.5IU/ ml者；
• 作为本方案的替代方案，也可向暴露者提供单次4位点皮内接种方案，即就诊当天注射4剂次0.1ml的疫苗，注射点均匀分布于左臂和右臂的三角肌或大腿；
• 如有记录了以往免疫接种情况的疫苗接种卡，则对正确决策极有价值。

免疫功能低下者的免疫接种

• 免疫功能低下者（包括HIV/AIDS患者）如发生II级和III级暴露，应全程肌内接种5剂次CCRV，同时进行综合性伤口处理和局部浸润注射人狂犬病免疫球蛋白；
• 如条件允许，在接种后2~4周时应检测狂犬病毒中和抗体反应，以评估是否需要进行额外的疫苗接种。

狂犬病免疫球蛋白（RIG）被动免疫

• RIG只须注射一次，并应在暴露后预防启动后尽快注射（首剂疫苗接种7天后不宜再注射RIG）；
• 人RIG的剂量为20IU/公斤体重，马狂犬病免疫球蛋白和F(ab’)2片段产品的剂量则为40IU/公斤体重；
• 所有的狂犬病免疫球蛋白，在解剖学上可能的情况下（避免筋膜间隙综合征），应注射于伤口内部或周围；
• 如有剩余免疫球蛋白，则应在远离疫苗接种部位处给予肌内注射。狂犬病免疫球蛋白应稀释至足够供所有伤口使用的量，以供安全有效地浸润。